“一周注射一次”的胰岛素，真的要来了！欧洲糖尿病研究协会官方杂志发文

2021版国际糖尿病联盟（IDF）《糖尿病地图》显示，全球成年糖尿病患者人数达到惊人的5.36亿，预计到2045年这个数字将增加到7.83亿。良好的血糖控制可以显著降低1型和2型糖尿病并发症风险，而胰岛素在血糖管理中发挥着重要作用。

自1921年发现胰岛素以来，胰岛素治疗领域取得了巨大进展（如每日使用一次的长效胰岛素类似物），但胰岛素在临床中的应用仍然面临较大局限，尤其是治疗延迟、出现严重高血糖才起始用药等，原因可能包括治疗惰性、对低血糖和/或体重增加的恐惧、医患沟通不良以及治疗的复杂性。为了扭转这一局面，胰岛素周制剂应运而生。

2024年4月29日，欧洲糖尿病研究协会官方杂志Diabetologia发表题为《胰岛素周制剂：降低糖尿病患者治疗负担的一种有前景的方法》，为我们详细介绍了两款胰岛素周制剂Icodec和BIF的最新研发进展以及未来展望。

胰岛素周制剂Icodec胰岛素基于脂肪酸酰化技术，在人胰岛素分子基础上，通过替换氨基酸、添加脂肪酸侧链延长作用时间，使得每周只需注射一次便能有效的维持胰岛素的有效血浓度（半衰期约8.2天）。

在 Icodec胰岛素的分子结构中，去除人胰岛素分子B30（B链第30位氨基酸苏氨酸）和在B29K（B链第29位赖氨酸）处连接20碳脂肪酸侧链使其获得很强的与白蛋白可逆结合的能力，替换氨基酸A14E（A链第14位的酪氨酸替换为谷氨酸）、B16H（B链第16位的酪氨酸替换为组氨酸）、B25H（B链第25位的苯丙氨酸替换为组氨酸）可增加分子稳定性，降低酶对其降解作用，减少胰岛素受体介导的清除，延长半衰期。A14E和B25H的氨基酸替换增加Icodec胰岛素的可溶性，使得lcodec胰岛素每周一次的注射体积与每日一次的基础胰岛素制剂相似。Icodec胰岛素皮下注射后血浆药物浓度中位达峰时间为16 h，半衰期长达196h，在给药3~4次后达到稳态，稳态下每周给药的降糖疗效日间分布接近平均。

胰岛素周制剂BIF（Basal Insulin Fc，又称胰岛素efsitora alfa）是一种新型的长效胰岛素制剂，通过融合技术与人类免疫球蛋白G2（IgG2）的Fc片段结合，以延长其在体内的半衰期（约17天），从而实现每周一次的给药频率。

图1 胰岛素周制剂Icodec和BIF的分子和药代动力学特征

目前，Icodec的III期研究已经完成，BIF的III期研究在进行中，项目名称分别为ONWARDS（ONce Weekly Analogue exploRing DiabeteS）和QWINT（Once Weekly Insulin Therapy）。

胰岛素周制剂可有效改善血糖，降低糖化血红蛋白（HbA1c）的效果与每日胰岛素类似物相似，甚至更优。在动态血糖监测（FGM）/连续血糖监测（CGM）研究中，血糖目标范围时间（TIR）与每日基础胰岛素相当，甚至更优。

图2 在1型和2型糖尿病患者中进行的III期临床试验（ONWARDS 1–6）的主要结果：每周一次Icodec vs. 每日一次甘精胰岛素、德谷胰岛素或基础胰岛素类似物

图3 Icodec（a-c）和BIF（d-f）在II期临床试验中的TIR评估结果

胰岛素周制剂表现出了良好的安全性。目前没有证据表明对这些药物有特定的注射部位反应、系统性反应、肿瘤发生、过度体重增加或分子抗体产生的迹象；而且，至少在2型糖尿病患者中，严重低血糖事件的发生率与每日基础胰岛素类似物相同。尽管如此，为了得出更明确的结论并排除罕见的副作用，仍需要进行更多的探索，包括纳入更多的参与者并进行更长时间的跟踪观察。

综上所述，目前关于每周一次胰岛素治疗的数据在疗效和低血糖风险方面均显示出积极的迹象。自胰岛素治疗诞生百余年来，我们首次有机会显著减少患者所需的注射次数，这为2型糖尿病患者（甚至1型糖尿病患者）简化治疗方案带来了新的希望。