肿瘤细胞耐药性有望被克服？复旦大学科研团队新研究证实了以下观点...

长久以来，癌症一直是科学界久攻不下的难题，尽管每年都有新的抗癌疗法被提出和验证，但癌细胞却也在不断地进化，给人类健康带来无穷的阻碍和挑战。

在众多的癌症疗法当中，以DNA修复、维持基因组完整性以及调控多种代谢和信号转导过程等多种重要功能相关的poly(ADP-ribose) polymerase 1（PARP1），即多聚ADP核糖聚合酶1，其作为抑制剂遏制肿瘤生长的治疗方法便是很典型的案例之一【1】。

2022年5月2日，来自复旦大学生命科学学院的周兆才团队在《Journal of Clinical Investigation》在线发表了一篇名为“Combinatorial targeting of Hippo-STRIPAK and PARP elicits synthetic lethality in gastrointestinal cancers”的研究论文。该篇文章首次发现并解析了STRIPAK复合物感知并动态调控DNA双链断裂（DSB）损伤修复的功能作用与分子机制，揭示了Hippo激酶活性、DNA损伤修复能力与消化系统肿瘤耐药性之间的病理联系，并研发了双靶向STRIPAK组装和PARP的合成致死抗肿瘤策略。

图1.文章首页截图（图源自https://www.jci.org/articles/view/155468）

STRIPAK (Striatin-interacting phosphatases and kinases) 复合物是一类在进化过程中高度保守的超分子复合物【2，3】。该复合物已被报道参与调控包括Hippo信号通路在内的多种生理及病理过程，是控制DNA双链断裂（DSB）修复和基因组稳定性的重要参与者。

在本篇文章里，研究团队通过研究证实了STRIPAK介导的哺乳动物STE20样蛋白激酶1和2（MST1/2）失活增加了癌细胞的DSB修复能力，并赋予癌细胞对放射和化学疗法以及聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制的抗性。

通常情况下，癌细胞可以利用改变的DNA修复能力来获得选择性生长优势，例如对放疗或化疗的治疗方法产生抵抗力。然而，这一行为在正常细胞和肿瘤细胞中这种修复之间产生的差异可能使肿瘤细胞易受靶向治疗的影响。这方面的成功范例是在同源重组缺陷（HR缺陷）肿瘤中诱导合成致死性，所采用的就是多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂。

考虑到只有不到20%的肿瘤在DNA修复机制中表现出内在缺陷，并且近90%的PARP反应性肿瘤最终产生耐药性，为解决这一难题，团队的科研人员们长期关注着STRIPAK复合物及相关信号通路，先通过DSB损伤报告系统筛选STRIPAK各组分，敲降对DSB修复的调控效应。随后发现Hippo（MST1/2）激酶的敲降能够特异性增强DSB修复能力，而分子臂支架组分如STRIP1/2和SLMAP/SIKE1的缺失却显著抑制这一能力，表明STRIPAK可通过抑制MST1/2激酶活性调控DNA损伤应答反应。

图2. Hippo激酶活性的合理恢复使肿瘤对PARP抑制敏感（图源自https://doi.org/10.1172/JCI155468）

期间，研究人员分别利用Hippo激酶敲除的细胞系和小鼠模型，通过辐照和化疗药物诱导DNA损伤，发现这些细胞系及小鼠的确可以快速完成DNA损伤修复，对放化疗产生显著耐药性；利用Hippo激酶抑制剂处理细胞也可产生类似现象。相反，使用前述研发的稳定环肽SHAP增强Hippo激酶活性，则可观察到肿瘤细胞变得对放化疗更加敏感【4】。

STRIPAK通过核酸识别通路cGAS-STING感知和响应DNA损伤而产生动态组装：DNA损伤激活cGAS-STING信号转导，其下游激酶TBK1与SLMAP/SIKE1分子臂形成三元复合物，通过提高两者的蛋白稳定性从而形成“紧密型组装”的STRIPAK复合物，更高效招募和抑制Hippo激酶的活性，并解除其对DNA损伤修复的抑制作用。另一方面，当DNA损伤修复接近完成或细胞已返回本底稳态，则STRIPAK复合物变为“松散型组装”，于是Hippo激酶被释放并进入细胞核，进而磷酸化ZMYND8并阻碍其被招募到DNA损伤位点，从而抑制DNA损伤修复。

在此基础上，研究人员们进一步在多种胃癌细胞系中分析发现，细胞中Hippo激酶活性越高，则其对PARPi越敏感，从而抑制DNA损伤修复，使两者联用呈现出良好的合成致死效应。

图3. STRIPAK-Hippo复合物调控DSB损伤应答机制及靶向干预策略（图源自https://doi.org/10.1172/JCI155468）

在以上实验结果得出的理论基础上，本篇文章证实了cGAS/STING-STRIPAK-MST1/2-ZMYND8这样一条感知并调控DNA损伤修复的细胞核质之间信号轴的存在，并提出了一种靶向STRIPAK组装增强Hippo激酶活性以获得合成致死效用的抗肿瘤策略。

参考文献：

[1]Farmer H, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature. 2005;434(7035):917–921.

[2]Kuck U, et al. STRIPAK, a highly conserved signaling complex, controls multiple eukaryotic cellular and developmental processes and is linked with human diseases [published online May 1, 2019]. Biol Chem. https://doi.org/10.1515/hsz-2019-0173.

[3]. Hwang J, Pallas DC. STRIPAK complexes: structure, biological function, and involvement in human diseases. Int J Biochem Cell Biol. 2014;47:118–148.

[4]Gong F, et al. Screen identifies bromodomain protein ZMYND8 in chromatin recognition of transcription-associated DNA damage that promotes homologous recombination. Genes Dev. 2015;29(2):197–211.

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