Science子刊：科学家发现一种新型RNA作用靶点和工具来帮助抵御人类过早衰老

组成型异染色质（constitutive heterochromatin）主要负责对富含重复序列、端粒和中心粒的DNA进行基因组的抑制。

近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“LINE-1 RNA causes heterochromatin erosion and is a target for amelioration of senescent phenotypes in progeroid syndromes”的研究报告中，来自阿布杜拉国王科技大学等机构的科学家们通过研究发现了一种新型的RNA靶点和工具来抵御机体的过早衰老。

早衰综合征（progeroid syndromes）是一组罕见的遗传性障碍，其会引发儿童和年轻人出现机体出现过早衰老的迹象，比如沃纳综合征（Werner syndrome）和早年衰老综合症(Hutchinson-Gilford Progeria syndrome)。受早衰综合征影响的患者通常会出现与机体衰老相关的症状和病理学表现，比如心脏病、白内障、2型糖尿病和骨质疏松症等。

这种衰老的特征主要表现为核心结构的进行性缺失以及潜在的组织特异性遗传程序，但其背后的原因目前研究人员并不清楚。这篇报告中，研究人员识别出了一种新靶点，或有望通过预防核心结构的缺失来治疗这些综合征。

这种靶点被称为长散在重复序列-1（L1，long interspersed nuclear element-1）RNA，即一个重复序列家族，涵盖了17%-20%的哺乳动物基因组，然而其功能在很大程度上是未知的，这些序列能被称之为异染色质的紧密包裹DNA架构保持不活跃的状态。有研究证据表明，机体正常衰老期间异染色质的缺失往往与其激活有关，基于理论考虑，研究人员推测，L1 RNA与控制异染色质稳定性的特定酶类之间的分子关联或许就是早衰综合征患者机体发生过早衰老的原因。

研究者表示，来自早衰综合征患者机体细胞的L1 RNA的表达量会增加。进一步检测结果表明，L1 RNA表达量的增加或许主要负责失活名为SUV39H1的酶类，这种酶类会导致异染色质的缺失以及导致细胞衰老的基因表达的改变。随后研究人员通过对早衰综合征患者以及通过遗传工程化修饰刺激出现过早衰老的小鼠进行研究，阻断其机体细胞中L1 RNA的表达并逆转衰老过程的发生，同时研究者使用名为反义寡核苷酸（ASO）的短合成核苷酸链也做到了这一点，这能特异性地靶向作用并导致L1 RNA的降解。

这种L1 ASO能被修改来改善其进入细胞并在其中保持稳定的能力，阻断细胞中的L1 RNA或能帮助恢复异染色质的功能并能抵消衰老相关的基因，这种L1 ASOs还能延长早衰样小鼠机体的寿命。后期研究人员还需要深入研究来确定是否存在其它与SUV39H1抑制发挥平行作用的机制会损伤早衰综合征患者机体中异染色质的稳定性。

在其它的观察性研究中，研究人员建立了一种重要的规则，与此前想法相反的是，L1 RNA的异常表达或许并不是衰老开始的结果，而是衰老发生的原因，至少在早衰综合征中是这样。而如今，研究人员通过研究首次报道了一种特定而并非全局性的靶点，其或能扮演一种机体衰老的必要因素。

研究者Orlando教授表示：鉴于早衰综合征和时间衰老相关疾病之间的相似性，靶向作用LINE-1 RNA或许能作为一种治疗人类早衰综合征和其它年龄相关疾病的有效手段，这些疾病的主要特征为LINE-1的异常表达，比如神经退行性疾病、代谢和心血管疾病以及癌症等。本文研究结果或许为后期开发延长人类预期寿命的新型策略提供了一定的思路和希望。

综上，本文研究强调了在人类早衰综合征中L1 RNA在异染色质平衡中扮演的关键作用，并识别出了一种可能性的治疗性策略来帮助治疗人类机体的过早衰老和其相关的综合征。

原始出处：

Francesco Della Valle, Pradeep Reddy, Mako Yamamoto, et al. LINE-1 RNA causes heterochromatin erosion and is a target for amelioration of senescent phenotypes in progeroid syndromes, Science Translational Medicine (2022). DOI: 10.1126/scitranslmed.abl6057