Ensem：科技驱动，向undruggable的药物靶点宣战 | GGV投资笔记第132期
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以下是 GGV投资笔记系列第132期。
金圣芳在美国的家中迎来客人，客人对她的创业项目很好奇：你所参与创办并担任首席科学家的Ensem究竟在做什么？
“假设我们来到一间大房子里参加party，客人们通常会下意识地聚集在客厅里交流、喝酒。但其实有可能这栋房子里有更适合的party场所，比如餐厅可能会更加舒适，而且这里还有很多食物方便取用，比客厅更适合聊天。”金圣芳和Ensem所从事的行业是新药研发，她就地取材，以参加Party这件事为案例介绍。
同样应用到行业的概念里，大部分药物研发企业会针对目前已经被证明的druggable target（可成药靶点）进行研发，聚焦这些风险较小并已有类似成功案例的靶点。而一些undruggable target（不可成药靶点）则因为有种种研究瓶颈而无人问津。就像房子里的餐厅，适合小聚，但目前“无人光顾”，而实际上这却是一个充满创新和巨大潜力的“待开发之地”。
Ensem全称为Ensem Therapeutics，于2022年4月宣布完成由GGV纪源资本和阿里巴巴领投的6700万美元A轮融资，股东名单里包括Pavilion Capital、Cenova Capital、Mitsui & Co. Global Investment, Inc.、CBC Group等一众知名机构。Ensem与其他药物研发企业的差异性在于，Ensem希望避开拥挤的赛道，突破瓶颈，努力去让“不可成药靶点”变成“可成药靶点”。这家Tech & AI 制药公司通过对生物大分子（蛋白质以及核酸）动态构象变化的研究，从事创新型小分子药物（Kinetic Ensemble-based Drug Discovery）的开发，希望在1年之内推进至少一个候选药物进入临床研究阶段，并且力求开发出FIC（First-in-Class）或者 BIC（Best-in-Class) 的创新型小分子药物。
（图：2022年4月，Ensem走出隐匿模式即被世界顶级生物科技媒体Endpoints收录报道）
研发理念：用新方法解决老问题
“AI 制药”之前，新药靶点结构的研发普遍采用基于第一性原理的物理学方法。但由于对药物靶点的信息捕捉不够，计算成本昂贵，耗费的时间很长。因此，近年兴起的AI制药突破方向之一就是依靠AI算法获得更多靶点蛋白质晶体的动态结构，让新药研发企业节省开发时间与开发成本。
人体潜在的药物靶点总数大于10,000个，但可成药靶点只有不足1000个，其中价值可观的仅有300-400个，这些靶点的投资回报率已经从10%降到1.8%。从未来的获益情况来看，更多企业将逐渐考虑攻破“不可成药靶点”。
然而，基于“不可成药靶点”的研发又面临实实在在的技术门槛：主流的小分子药物是竞争性抑制剂，因此需要与靶点的活性位点结合稳固才能产生效果。但这些靶点之所以“不可成药”，一个关键因素是因为同源靶点的活性位点序列及结构均高度相似，难以被候选药物区分识别。
金圣芳形容，一个不可成药的靶点蛋白质就像一个高尔夫球，结构外面的口袋（pocket）非常浅，而且在同源异构蛋白之间或者突变型与野生型之间高度类似，所以过去对这类靶点的药物开发都因为无法找到蛋白之间口袋的差异性而无法推进。
而Ensem的技术突破可以用于识别各类变异蛋白质靶点动态结构的差异性并在此基础上进行药物开发：市场需求够大，又能结合自己擅长的技术，这便是Ensem定位于小分子新药的原因。Ensem的核心技术为Kinetic Ensemble。这其中的关键在于动态信息的捕捉，这也是Ensem科学联合创始人、UNC Chapel Hill的张琦教授及中科院上海药物研究所的罗成教授的核心研究课题。不同于传统的“随机Motion”，Kinetic Ensemble强调有生物学功能的“亚稳态”构象，这些构象一般在实验上（NMR动态解析技术）被检测到停留时间在微秒到毫秒级别，对药物设计更有意义。
静态中的同源异构蛋白质分子结构看上去都几乎一模一样，就像一对双胞胎，但在动态情况下却能找到他们之间的差异：例如发现其中一位是左撇子，而另一位是右撇子。因此Ensem选择利用AI来帮助进行精准的蛋白动态信息捕捉。
实际上，蛋白质动力学分析是行业中最新的突破之一。曾激起AI制药浪潮的深度神经网络蛋白质形态预测方法AlphaFold 2针对的是蛋白的静态结构，本身已经能解决新药研发的一些问题。如今Ensem等为代表的企业在AlphaFold 2基础上更进了一步, 开始了对蛋白质等大分子的动态结构信息进行精准的分析。
肿瘤药物研发需要做的是鉴别并抑制癌变后的突变型蛋白质，并且避免影响未经癌变的野生型蛋白质功能。从这个层面来看，对蛋白质的结构分析就更为重要，一旦药物“错杀”未经癌变的细胞，将会对人体产生毒性，而且无法达到需要的治疗效果。
Ensem实现生物大分子动态识别的方式之一是以核磁共振（NMR）为主的实验手段。而这种尖端手段又得益于Ensem科学联合创始人，核磁共振动态解析技术& Kinetic Ensemble的全球奠基人之一的张琦教授。他的科研课题是依靠核磁共振来捕捉大分子，尤其是核酸的结构动态信息。全球只有为数不多的核磁共振实验室能够完成这类针对蛋白质和核酸动态结构识别的实验。
技术能力：
“干湿实验”有机结合并同时创新，
更快、更好转化成药
Ensem创始团队最引以为傲的是它恰到好处的“干湿结合”模式，即“干实验”与“湿实验”相结合。目前市场上大家都在强调“干湿实验”的概念，而事实上能有机结合“干实验”与“湿实验”并且能够落地的团队还是极少数，Ensem的研究团队就是这其中的佼佼者。
干实验即通过计算机模拟以及生物信息学方法来进行数据研究。对Ensem来说，它包含了计算化学杂化模型以及基于深度学习的“动态构象集”预测。后者也是Ensem最强的技术特征之一；湿实验指通过在实验室里采用分子、细胞、生物物理学试验方法进行研究，对Ensem来说包含了核磁共振动态解析技术以及其独有的非变性质谱技术。
同时具备干实验与湿实验的意义在于两方面的数据可以形成互补：湿实验积累了更多实际数据，可以提供给干实验一方进行计算与矫正，而干实验得出的结论可以指导湿实验的修改与调整。这样的有机结合使Ensem得以快速有效的建立动态结构大数据库用来进一步推进AI平台的研发。
Ensem从一开始就选择了一个适合自己的独特模式。它不像目前多数AI制药企业一样倾向于“干实验”，以数据模型的开发作为主业，也没有像大多数传统药企那样把所有精力都用来打造湿实验体系。Ensem对自己的定位是一家拥有pipeline（制药管线）的AI药企，它对自己的期望是既要输出数据结果，同时将结果尽快转化为真正的成药。
通过干实验与湿实验的结合，Ensem可以找到真正的蛋白质动态信息。当蛋白质在超过90%时间都是同一种形状，但有10%的时间是另外一个形状的时候，唯有通过动态分析才能捕捉到它的结构变化，然后通过其能量大小来判断出蛋白质的稳定结构。
团队：Tech & AI+新药，
一个各路英雄聚集的故事
新药研发企业的发展历程就像在沙漠中寻找绿洲，当拥有更先进的探测技术时，才可能找到地下水源。然而“先进技术”也非人人都能拥有和有效的利用。
金圣芳曾就任于以“小而美”著称的新药企业Agios，她以第三号员工加入Agios，陪伴Agios到公司的上市及商业化，并带领团队快速高效地开发了3个肿瘤与罕见病方向的FIC药物，目前这三个新药均已获得FDA批准上市。而在这期间Agios的市值更是水涨船高，一度达到50亿美金。
当传统制药出身的她初次听说AI制药的时候，感觉就像“shooting the moon”，似乎是一件遥不可及的事情。但是想到AlphaGo带来的人机大战奇迹，她相信AI不但可以把药物研发速度实现大幅度的提升，将FIC新药研发时间进行有效地缩减， 而且可以把过去制药行业诸多的“不可能”变成“可能”。
但她也清楚地知道，依靠AI来指导全部研发过程还不够现实，目前它的最佳应用场景之一是攻克药物研发中的计算化学问题。当康桥资本董事总经理曹武雄邀请她一起参与Ensem创办的时候，他们发现大家对AI应用能力范围的观点十分相似。
在他们眼中，想要搭建一个不仅能驾驭AI，并且能够实实在在地创造出获批上市新药的团队，首先要找到金圣芳这样拥有成功经历的的药企科学家。金圣芳擅长新药团队从0到1的组建，再加上两位手持“先进武器”雏形的科学奠基者罗成与张琦，两位教授的技术恰好能够围绕着蛋白质动态分析进行结合。罗成教授的研究刚刚入选国家重点研发计划，即前沿生物技术重点专项，通过AI+计算化学+硬科技交叉学科新方法（包括极紫外自由电子激光质谱），他的研究能够带来蛋白质动态结构分析的重要突破。张琦教授的研究方向为核磁共振动态构象特性分析。这项技术与核酸研究的结合，使得他成为了核磁共振NMR CEST用于生物大分子动态结构分析的共同发明人。
如何让AI从根本上帮到Ensem呢？他们请到了另一位专家，29岁便成为Princeton University终身教授的AI天才科学家，曾任Google DeepMind高级访问科学家并参与最新版AlphaGo (MuZero) 算法迭代的王梦迪教授来协助打造了Ensem的AI模型。
在此之后，Ensem继续招兵买马。金圣芳从Agios拉来了一些老同事，他们都拥有15-25年的制药经验，对AI制药同样很感兴趣。
目前行业中的AI制药公司模式中，一边是给传统制药企业“做外包”的企业，更偏重于AI研发，会将自己的AI 医药软件服务提供给大厂，获得基于Milestone的款项与销售分成等；另一边是自行研发并转化为产品的自研管线模式。前者依靠与大厂的合作获取收入，后者可以在不同的研发阶段进行技术专利转让或授权、并同时推进创新药进入市场。Ensem的路线更接近后者。
跨学科团队是Ensem的核心竞争力之一，以干湿结合的模式，不停打磨AI平台与制药管线，在二者的结合中寻求质变，让研发的速度和质量真正提升起来。
愿景：历史证明，
技术平台能力会得到市场和资本的双重肯定
新药研发过程漫长，研发风险极高，其中会面临无数次失败，但一旦成功则收获巨大收益，因此，资本市场对新药企业的热情一向不减，成立4年后，在2020年登录纳斯达克的行业前辈Relay Therapeutics，开盘涨超75%，一时风光无两，2022年10月，Relay市值为约30亿美金。金圣芳的老东家Agios针对靶点IDH研发的FIC新药的面世，更是成为资本市场长期看好技术平台型企业的典型代表案例：尽管IDH药一年只卖到2、3亿美金，而因为公司的Metabolomics技术平台和早期管线让投资方看到价值，进而成功证明了公司的未来发展空间和潜力，促使Agios市值一度超过50亿美金。同样，Ensem具备着极具优势的Kinetic Ensemble技术平台，以此将从0到先导化合物的成功动物实验从3年时间缩短到1年， 大幅提高研发效率，并以此充分验证了Ensem和背后技术的未来发展空间和潜力。
与前面20年的经验对比，Ensem选择靶点口袋的速度更快，节省了2-5年时间。目前Ensem 的首条管线正处于先导化合物的优化阶段（lead optimization），他们希望能够锚中一个有效靶点，一年中推进至少一条在研管线进入临床研究阶段。
不到一年时间，Ensem已经调试出自己的文化与规则。“Focus”是他们如今最重视的字眼。此外，他们重视决策，希望决策够快也够果断。作为一家医药企业，Ensem秉承的另一项文化是尊重科学，崇尚平等，因为“科学面前人人平等”。他们最重视的是药物的安全性、是对病患者负责，并且会自问，这款药已经足够安全而有效了吗？如果自己的母亲是临床试验患者，是否有胆量让自己的母亲服用？以开创性的科学药物研发，为患者研究出最领先的、最有效的创新药物, 是每一个Ensem同事们的共同愿望和奋斗目标。
嘉宾简介：金圣芳博士，Ensem联合创始人、总裁及首席科学官。作为总裁和CSO，金圣芳为ENSEM贡献了其在开发肿瘤和罕见遗传病疗法方面超过25年的生科和制药经验；目前推动着ENSEM的战略举措、技术平台和科学研发不断发展。此前，在她带领之下，研发出了一系列First-In-Class获批产品（IDHIFA®, TIBSOVO®, PYRUKYND®）以及其他临床阶段项目。
她拥有塔夫茨医学院（波士顿校区）分子生物学和微生物学博士学位，并作为NIH研究员在哈佛医学院（波士顿校区）获得肿瘤学和肿瘤免疫学的博士后培训。她在武汉大学获得生物学学士学位，此后被CUSBEA(China United States Biochemistry Examination and Application)项目选中并赴美攻读博士学位。
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