研究团队表示，宫内治疗究竟能惠及多少庞贝病患儿尚未可知，需要先解答用药安全、有效等问题。
撰文 | 燕小六
小A快1岁半了，看上去和同龄孩子差不多，活泼、好动。但父母知道，她的身体里埋着一颗“定时炸弹”。
小A还是颗胚胎时，被确诊庞贝病。这是一个遗传病，绝大多数在婴儿期发病的孩子活不到2岁。
还在妈妈肚子里时，小A的拯救之旅就开始了。
“这是世界首例宫内庞贝病酶替代疗法经治者。”当地时间11月9日，《新英格兰医学杂志》发文称，小A成功获治，或能扩大母胎医学的适用情况，进一步证明临床可以在婴儿出生前，找到方法、控制疾病进展。
图片说明：小A（中）刚满16个月，目前仍需每周接受1次酶替代治疗。图片来源/CHEO2021年1月，小A的妈妈在产检时，应医生建议，给全家人及胎内的宝宝，做了基因检测。她担心这一胎再出意外。第一个孩子在出生5个月后，被诊断出庞贝病。这是常见的溶酶体贮积病之一，在活产婴儿中的发生率不足1/10万。患儿因基因突变，体内难以产生一种叫GAA的酶，从而无法有效分解糖原。后者越来越多地贮积在体内，会损害肌肉、心脏。依据发病年龄，庞贝病分为婴儿型和晚发型。典型婴儿型患儿的GAA活性几乎完全丧失。往往是一出生就有心肌损伤，随后出现渐进性肌无力、运动发育迟缓等全身症状，或因心力、呼吸衰竭而亡。老大接受了酶替代治疗（ERT）。效果不理想。2岁半时，不治身亡。还有一次怀孕，医生称胚胎异常。小A的妈妈选择终止妊娠。在小A之前，她再度经历丧子之痛。产前超声心动图显示，胎儿心脏肥大。紧接着，羊水穿刺确诊庞贝病。她接受了姑息治疗：妊娠到足月，诞下胎儿。8个月大时，孩子因心肺功能衰竭而死。基因检测结果显示，小A爸爸、妈妈和存活的两个兄长，都携带1个突变基因。一般，夫妻俩都是突变基因携带者，会有1/4的几率，诞下完全健康或身患庞贝病的孩子。小A是那不幸的1/4。Pranesh Chakraborty是加拿大渥太华CHEO儿童医院儿科医生，擅长先天性代谢异常诊断和治疗。他一直在关注这个家庭，也参与了相关诊疗。他表示，小A发病是早晚的事，需要尽快拿出治疗方案。过往研究显示，一出生时开始ERT治疗，有益处但不能完全预防疾病发作。小A已逝的哥姐们就是例证。Pranesh Chakraborty给结交多年的好友Priya Kishnani发了一条短信：“庞贝病诊疗有没有新进展？”Priya Kishnani是美国杜克大学分子遗传学与微生物学系教授、儿科教授，手头有数十个庞培病临床研究。有一些已经进入3期临床。2020年，Priya Kishnani和加州大学旧金山分校团队展开合作。他们设计了一项临床试验，希望利用母胎医学技术，在胎儿期开展多种溶酶体贮积病的ERT治疗。研究团队称，彼时包括治疗途径、用药等都已成熟，具备临床试验条件。比如，脐静脉通路已被证实可用于母胎治疗。临床已广泛开展脐带静脉血管进针完成宫内输血，救治因母胎MN血型不合所致重度贫血胎儿。同时，注射用阿糖苷酶α已获批用于婴儿型庞贝病治疗。临床研究显示，6月龄前开始用药，可延长患儿寿命，3年内病死风险下降95%。今年6月，中国公布首个相关药物的婴儿型庞贝病ERT治疗数据，称用药52周能显著改善生存率，延缓疾病进展。几方团队分析了小A及其家庭情况，发现她是相关宫内临床试验的“最佳候选人”，应该尽快入组。就在这时，新冠肺炎全球大流行。小A的父母受困于旅行限制、社交隔离等防疫措施，无法从加拿大往返美国旧金山接受治疗。随即，加州大学旧金山分校团队与加拿大渥太华医院、CHEO儿童医院共享了临床试验方案，从计算胎儿用药剂量、给药方式，到报批临床试验的文书撰写，可谓知无不言言无不尽。加拿大方面微调了一些信息后，向卫生主管部门发出申请，以展开实验性治疗。2021年3月24日是第一个治疗日。这一天，小A刚满24周。渥太华医院母胎医学专家、渥太华大学妇产科教授Karen Fung-Kee-Fung在影像辅助下，将输液针扎入她的脐带静脉血管，开始注入酶溶液。直至出生，小A一共接受6次治疗，每两周1次。其间，两个国家、4个团队的专家们几乎每周都会开视频会，讨论小A和母亲的健康状况，并监测治疗反应。“母胎治疗已有30年历史。我们可以对胎儿做手术，也能通过脐带给胎儿输血。但胎内治疗庞贝病，尚属首例。”Karen Fung-Kee-Fung表示，自己很荣幸参与相关国际合作。事实证明，胎内治疗有效，且对母婴都是安全的。2021年6月，小A足月出生，没有迹象表明其心脏或肌肉受损。新生儿评分为10分。“治疗有效地预防心肌病等进展。这说明，将治疗干预的窗口移至产前，能进一步改善预后。”前述《新英格兰医学杂志》文章写道，产后，CHEO儿童医院每周为小A进行一次ERT维持。截至16个月龄时，小A心脏功能良好，满足各项运动发育里程碑，未表现出任何运动功能丧失。用作治疗反应和疾病进展信号的等，也都在正常值范围内。图片说明：小A在接受生长发育评估。图片来源/CHEO“小A很特别，是个例。宫内治疗究竟能惠及多少庞贝病患儿，尚未可知。”加州大学旧金山分校儿科和母胎医学教授Tippi MacKenzie表示。她参与前述研究，设计了给药方案。首先，相关研究旨在评估宫内ERT治疗的风险和获益。现有入组数量还不够形成结论，不知道能否用于其他患儿。前述《新英格兰医学杂志》文章指出，相关给药时间是根据产后治疗经验推断的，缺乏对胎儿药代动力学的了解。此外，建立脐带静脉通路有早产风险。其次，大多数患儿没有小A那么好命，很难在孕中被诊断出来。Priya Kishnani介绍，许多孩子是在出生后，尤其是表现出肌无力、发育迟缓等症状时，才会得到关注。“庞贝病诊断期长，且易误诊或无法诊断。”马来西亚儿科兼临床基因及遗传性代谢疾病专科医生Muzhirah Aisha Haniffa介绍，婴儿型庞贝病的特征之一是心肌肥大、进食困难和发育迟缓，症状并不典型。中国学者也有类似发现。《婴儿型庞贝病一例》回顾分析大连市妇女儿童医疗中心2018年12月收治的1例婴儿型患儿。其产前检查未见异常，出生后15小时却出现症状，且出生1天内发现心肌肥厚、心肌酶增高、心电图异常等。5.5月龄时，基因检测诊断其患病。出生后16个月，孩子因心力衰竭死亡。文章称，国内大部分医院尚未就庞贝病开展筛查、治疗，该患儿的不良结局难以避免。再次，即使能获得胎内诊断，会否尽快展开母胎治疗也不好说。伦敦帝国理工学院基因学教授Simon Waddington没有参与小A的治疗。他接受采访表示，研究团队是根据家族史，预判小A病情可能迅速恶化。“很多时候，基因诊断未必能预测疾病进展。医生、父母评估风险、获益后，可能会等孩子出生再治。”“我们迈出了重要的第一步，”小A的诊疗团队表示，目前，另有两名溶酶体贮积病患儿已入组，正在接受胎内治疗。团队希望，已知携带溶酶体贮积病相关基因的夫妻和参与相关疾病诊疗的医生能关注到小A的故事，加入临床研究。[1]Rare,Deadly Genetic Disease Successfully Treated in Utero for First Time.CHEO[2]In a first,a fatal enzyme deficiency is treated in the womb.STAT[3]In Utero Enzyme-Replacement Therapy for Infantile-Onset Pompe’s Disease.NEJM.DOI:10.1056/NEJMoa2200587[4]婴儿型庞贝病一例.中国小儿急救医学.2021,28(1):79-80.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2021.01.019.*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
