淀粉样变性丨连续获得突破性进展，美国资助基金项目年均2,000多项

科学

2022-12-04 00:12

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

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关键词：淀粉样变性；基金；临床科研

导言：

支持临床科研选题及国自然基金撰写，我们最近在持续就临床科研的热门靶点进行解析。本次解读“淀粉样变性”相关的研究大数据分析。

1，美国国立卫生研究院基金资助

美国目前专门用于淀粉样变性研究的课题共有25,421项（关键词：amyloid）。从2011的943项，一直到2022年的2,192项。

(美国国立卫生研究院基金资助的时间分布和项目数量）

2，论文质量和增速

到2022年11月17日，淀粉样变性研究领域已经发表了113,654篇PubMed收录的论文。2011年仅有4,592篇论文，2021年有8,209篇论文，2022年到目前已经发表了7,326篇论文。

淀粉样变性研究成果13.3%发表在9分+期刊，2.0%发表在24分以上期刊。

(淀粉样变性研究发表的期刊分布及时间分布）

3，为什么淀粉样变性研究受到如此多的关注？

淀粉样变性（Amyloidosis）是一类异常折叠蛋白质在组织中积聚引起的疾病，引起的病症表现取决于淀粉样蛋白积累的部位；肾脏、心脏是最常见的受累器官，病变还可累及神经系统、胃肠及附属器官、腺体（甲状腺、肾上腺、糖尿病患者的胰腺）、肌肉骨骼系统、眼睛、口腔等多处。

（阿尔茨海默症中错误折叠蛋白区域扩张的特征模式。

A:β-淀粉样变性首先出现在新皮质，其次是原脑皮质，最后是皮质下区域。

B:神经原纤维缠结首先发生在蓝斑、内嗅区，然后扩散到杏仁核和相互连接的大脑新皮层区域。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3203752/）

（心脏淀粉样变性 (CA) 会导致限制性心肌病和心力衰竭、传导疾病、生活质量下降和死亡：弥漫性淀粉样蛋白沉积引起心房功能障碍和心室壁肥大，导致心室舒张末期电容、每搏输出量和心输出量下降；传导系统的浸润引起心房颤动等心律失常，并与心内血栓形成、心脏阻滞有关；最终发生在几乎所有CA患者中。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31986086/）

（TTR突变体对ATTRv发挥发病机制和治疗策略的机制：淀粉样蛋白原纤维的形成是通过成核依赖性聚合发生的，并受多种生理因素的影响；TTR主要由肝脏产生，TTR四聚体解离为错误折叠的单体是淀粉样蛋白原纤维形成的限速步骤；TTR 基因突变使四级和三级 TTR 结构不稳定,从而导致错误折叠单体的形成。淀粉样蛋白原纤维的形成是通过成核依赖性聚合发生的，并受多种生理因素的影响。

ATTRv，遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性；TTR，转甲状腺素蛋白。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35256455/）

不同亚型的淀粉样变性疾病对应的治疗方案有较大区别，精准分型对临床制定精准诊疗方案尤为重要，诊断金标准为组织活检；但在目前的临床诊疗中，部分病例仅靠免疫病理难以得到明确分型，且由于症状的表现形式不同，通常需要一些时间才能做出诊断。
淀粉样变性疾病的治疗目的旨在减少错误折叠蛋白质的数量，针对淀粉样蛋白形成不同阶段的治疗策略已在一些病变类型中显示出疗效,如获批上市的ATTR抑制剂、ATTR稳定剂（Patisiran、Tafamidis、Inotersen）,和靶向β-淀粉样蛋白聚集的Aducanumab。
淀粉样变性研究一直以来都是顶级期刊、基金资助、临床研究、药物研发上市的多重热点。

4, 精选文献思路速览：

■ 转甲状腺素蛋白Val122Ile 变体与黑人个体心力衰竭事件的关联。 [1]

■ Thr60Ala 突变的年轻非洲裔加勒比女性早期发生转甲状腺素蛋白淀粉样变性[35]

■ 转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性患者的神经激素阻断与生存之间缺乏关联 [30]

■ 基因编辑——转甲状腺素蛋白淀粉样变性的治疗方法？[34]

■ CRISPR-Cas9 击中淀粉样变性的靶点。 [10]

■ 转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性：“老”病诊断和管理的演变[21]
■ Wiggers 图：心脏淀粉样变性的血流动力学变化 [23]
■ 体重指数与转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性的关系，尤其是黑人和西班牙裔患者（来自 SCAN-MP 研究）[24]
■ 免疫球蛋白轻链淀粉样变性临床试验的建议终点：淀粉样变性论坛心脏工作组的报告 [25]
■ Val122Ile 相关转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性的种族差异 [26]
■ 小概率事件发生两次？野生型转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性与罕见肝病相关 [27]
■ 太僵硬但仍有节律：左心房肌病和转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变 [28]
■ 研究 ATTR-ACT：通俗易懂的语言总结中的 Tafamidis 和转甲状腺素蛋白淀粉样蛋白心肌病患者的生活质量 [29]
■ 心脏闪烁显像和转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性筛查：需要注意的事项 [31]
■ HFpEF 试验中未确诊的心脏淀粉样蛋白患者的识别和意义 [32]
■ 与 tafamidis 治疗后血清转甲状腺素蛋白变化相关的因素和转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性的结果 [33]

■ 心脏病患者的心肺运动测试 [36]
■ 心脏淀粉样变性的病理生理学和治疗方法 [37]

■ 分析腰椎管狭窄标本鉴定淀粉样蛋白[22]

■ 备受期待的阿尔茨海默病预防试验发现靶向淀粉样蛋白的药物没有临床益处；重点需要考虑其他方法。 [2]
■ 阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白假说：来自新疗法的新见解。 [3]

■ 血浆p-tau231 和p-tau217 作为临床前阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白病理学的状态标志物。 [9]

■ 基于结构的小分子发现可在体外分解阿尔茨海默病组织衍生的 tau 原纤维 [11]

■ 淀粉样蛋白作为激酶信号平台。 [4]
■ 融合蛋白清除β-淀粉样蛋白。 [5]
来自人脑的淀粉样蛋白-β 42 细丝的冷冻电镜结构。 [6]
■ 血浆磷酸化 tau 181 和 217 在社区中的表现。 [7]

■ RNA 诱导的 tau 原纤维的冷冻电镜结构揭示了一个小的 C 末端核心，它可能使原纤维形成成核 [16]

■ 嵌合Gas6 融合蛋白对β-淀粉样蛋白的抗炎清除作用。 [8]
■ 果蝇神经元蛋白 Orb2A 的聚集驱动 N 末端的微电子衍射结构揭示了淀粉样蛋白样 β-折叠 [12]
■ 从头设计的淀粉样蛋白聚集和播种蛋白抑制剂 [13]

■ 以前未被识别的淀粉样蛋白的生物信息学鉴定 [15]

■ 通过将低复杂性蛋白质结构域中的突变映射到病理学来识别淀粉样蛋白相关疾病 [14]
■ FTLD-TDP 中的淀粉样蛋白原纤维由 TMEM106B 而不是 TDP-43 组成[17]

■ 淀粉样原纤维中低复杂性、类淀粉样、可逆、扭结节段结构基序的流行和物种分布 [18]
■ 不断扩大的淀粉样蛋白家族：结构、稳定性、功能和发病机制 [19]
■ 由患者提取的原纤维播种的 hIAPP 原纤维的冷冻电镜结构揭示了新的多晶型物和保守的原纤维核心 [20]

检索数据库：Medline
检索工具：文献鸟/PubMed
检索时间：November 17, 2022
检索及分析机构：Healsan Consulting LLC（美国恒祥咨询）; Stork（文献鸟）
检索词：amyloid*[Title/Abstract]

一，淀粉样变性研究论文大数据分析

淀粉样变性论文发表的

时间和国家分布

全球已经在淀粉样变性领域发表了113,654篇Medline收录的文献；我们用文献鸟检索最近三年的数据，得到27,672篇，对其中的10,962篇进行分析。
时间分布显示，可以看到针对淀粉样变性的研究论文数量，2021年有4,002篇，2022年至今为6,916篇。
国家分布可以看到，
美国发表的文章数占31.3%，排在第一位。
中国发表的研究论文数量为1,916，占17.5%，排在第二位；
印度、日本和意大利分列第三到五位。

（SCI论文的时间和国家分布）

学术机构排名

隆德大学（瑞典）、伦敦大学学院、华盛顿大学医学院、哈佛医学院、首都医科大学、复旦大学、卡罗林斯卡学院等所在大学发表的论文最多。
梅奥诊所、马萨诸塞州总医院、布莱根妇女医院、隆德大学临床记忆研究小组（瑞典）、宣武医院等是发表论文最多的医院。

（全球发表论文的机构排名）

研究热点基因和相关疾病

如下图所示，显示BACE1、APOE、NLRP3、TTR、TREM2 等是淀粉样变性研究中最受关注的位点。
痴呆、压力应激、心肌病、糖尿病、心衰和多发性骨髓瘤等是淀粉样变性研究中最受关注的疾病。
淀粉样变性研究也涉及中风、脑损伤、地中海热、抑郁、主动脉瓣狭窄、胰岛素抵抗、脑病、关节炎等疾病。

（淀粉样变性研究相关的基因和疾病）

哪些期刊喜欢淀粉样变性研究？

可以看到发表淀粉样变性相关研究最多的五个杂志是Int J Mol Sci (IF=6.2)、 J Alzheimers Dis (IF=4.2)、 Front Aging Neurosci (IF=5.7)、 Sci Rep (IF=5)、 Alzheimers Res Ther (IF=8.8)等。

（发表论文的杂志分布）

我们也附上部分期刊的影响因子、分区、从投稿到接受的天数等，对于投稿有非常重要的参考价值。

最有影响力学者及其关系网。
国际淀粉样变性研究论文中
最有影响力的学者。

（学术大咖及其关系网。）

学者影响力是基于
学者在该领域的论文影响因子总分。

其中隆德大学（瑞典）的Hansson, Oskar；伦敦大学学院的Gillmore, Julian D；哥伦比亚大学欧文医学中心的Maurer, Mathew S；雅典大学的Kastritis, Efstathios等在淀粉样变性研究领域最为活跃。

二，淀粉样变性研究领域
的经典论文

除了发表论文的数量和研究者论文影响力之外（数量+质量），单篇论文被引用次数是评价其学术影响力的重要指标。
所以我们通过大数据分析找到高引用论文，即领域内的经典论文。

高影响力的5篇SCI论文依次为：

Parcha V, et al. Association of Transthyretin Val122Ile Variant With Incident Heart Failure Among Black Individuals. JAMA. 2022 Apr 12;327(14):1368-1378. doi: 10.1001/jama.2022.2896. Erratum in: JAMA. 2022 May 10;327(18):1825. PMID: 35377943; PMCID: PMC8981072.[1]
Rubin R. Much Anticipated Alzheimer Disease Prevention Trial Finds No Clinical Benefit From Drug Targeting Amyloid; Highlights Need to Consider Other Approaches. JAMA. 2022 Sep 13;328(10):907-910. doi: 10.1001/jama.2022.11490. PMID: 35976676.[2]
Karran E, De Strooper B. The amyloid hypothesis in Alzheimer disease: new insights from new therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 2022 Apr;21(4):306-318. doi: 10.1038/s41573-022-00391-w. Epub 2022 Feb 17. PMID: 35177833.[3]
Sun L. Amyloids as kinase signalling platforms. Nat Rev Mol Cell Biol. 2022 Oct 20. doi: 10.1038/s41580-022-00553-z. Epub ahead of print. PMID: 36266548.[4]
Crunkhorn S. Fusion protein clears amyloid-β. Nat Rev Drug Discov. 2022 Oct;21(10):714. doi: 10.1038/d41573-022-00150-x. PMID: 36056261.[5]

被引用次数最多的5篇论文依次为：

Yang Y, et al. Cryo-EM structures of amyloid-β 42 filaments from human brains. Science. 2022 Jan 14;375(6577):167-172. doi: 10.1126/science.abm7285. Epub 2022 Jan 13. PMID: 35025654; PMCID: PMC7612234.[6]
Mielke MM, et al. Performance of plasma phosphorylated tau 181 and 217 in the community. Nat Med. 2022 Jul;28(7):1398-1405. doi: 10.1038/s41591-022-01822-2. Epub 2022 May 26. Erratum in: Nat Med. 2022 Oct 10;: PMID: 35618838; PMCID: PMC9329262.L.[7]
Jung H, et al. Anti-inflammatory clearance of amyloid-β by a chimeric Gas6 fusion protein. Nat Med. 2022 Sep;28(9):1802-1812. doi: 10.1038/s41591-022-01926-9. Epub 2022 Aug 4. PMID: 35927581.[8]
Milà-Alomà M, et al. Plasma p-tau231 and p-tau217 as state markers of amyloid-β pathology in preclinical Alzheimer's disease. Nat Med. 2022 Sep;28(9):1797-1801. doi: 10.1038/s41591-022-01925-w. Epub 2022 Aug 11. Erratum in: Nat Med. 2022 Sep 13;: PMID: 35953717; PMCID: PMC9499867.[9]
Carvalho T. CRISPR-Cas9 hits its target in amyloidosis. Nat Med. 2022 Oct 12. doi: 10.1038/d41591-022-00101-4. Epub ahead of print. PMID: 36224265.[10]

三，如何开启自己的
淀粉样变性研究

除了前面内容，您已经深信不疑的是：淀粉样变性研究很值得做。尤其是研究生选题，可能这是一辈子课题的好起点。

问题是：如何开始呢？

最简单的方法：从模仿，到超越。

A，基础研究：

在研基金

如UNIVERSITY OF CALIFORNIA LOS ANGELES的Eisenberg, David S目前在研的3项课题，专注于阿尔茨海默病的诊断、治疗与机制研究：

1) Towards Treatment of Alzheimer’s Disease by Targeting Pathogenic Tau and Beta-Amyloid Structures
2) Interdisciplinary Research Network on Biologically Active Tau Aggregate Polymorphs from Alzheimer's Disease and Related Dementias
3) Development of inhibitors and diagnostics for amyloid diseases

发表的论文

(2022) Structure-based discovery of small molecules that disaggregate Alzheimer's disease tissue derived tau fibrils in vitro Nature communications[11]
(2022) Micro-electron diffraction structure of the aggregation-driving N terminus of Drosophila neuronal protein Orb2A reveals amyloid-like β-sheets The Journal of biological chemistry [12]
(2022) De novo designed protein inhibitors of amyloid aggregation and seeding Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America [13]
(2022) Identifying amyloid-related diseases by mapping mutations in low-complexity protein domains to pathologies Nature structural & molecular biology [14]
(2022) Bioinformatic identification of previously unrecognized amyloidogenic proteins The Journal of biological chemistry [15]
(2022) Cryo-EM structure of RNA-induced tau fibrils reveals a small C-terminal core that may nucleate fibril formation Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America [16]
(2022) Amyloid fibrils in FTLD-TDP are composed of TMEM106B and not TDP-43 Nature [17]
(2021) Prevalence and species distribution of the low-complexity, amyloid-like, reversible, kinked segment structural motif in amyloid-like fibrils The Journal of biological chemistry [18]
(2021) The expanding amyloid family: Structure, stability, function, and pathogenesis Cell [19]
(2021) Cryo-EM structures of hIAPP fibrils seeded by patient-extracted fibrils reveal new polymorphs and conserved fibril cores Nature structural & molecular biology [20]

B，转化医学：

在研基金

如COLUMBIA UNIVERSITY HEALTH SCIENCES的Maurer, Mathew S目前在研的1项课题，专注于少数族裔的心脏淀粉样变性核成像筛查研究：

SCAN-MP (Screening for Cardiac Amyloidosiswith Nuclear imaging in Minority Populations)

发表的论文

如Maurer, Mathew S的系列文章：

(2022) Transthyretin Cardiac Amyloidosis: An Evolution in Diagnosis and Management of an "Old" Disease Cardiology clinics[21]
(2022) Analysis of lumbar spine stenosis specimens for identification of amyloid Journal of the American Geriatrics Society[22]
(2022) The Wiggers Diagram: Hemodynamic Changes in Cardiac Amyloidosis Journal of cardiac failure[23]
(2022) Relation of Body Mass Index to Transthyretin Cardiac Amyloidosis Particularly in Black and Hispanic Patients (from the SCAN-MP Study) The American journal of cardiology[24]
(2022) Proposed Cardiac End Points for Clinical Trials in Immunoglobulin Light Chain Amyloidosis: Report From the Amyloidosis Forum Cardiac Working Group Circulation. Heart failure[25]
(2022) Racial Differences in Val122Ile-Associated Transthyretin Cardiac Amyloidosis Journal of cardiac failure[26]
(2021) Can lightning strike twice? Wild-type transthyretin cardiac amyloidosis associated with rare liver disease Oxford medical case reports[27]
(2022) Too Stiff But Still Got Rhythm: Left Atrial Myopathy and Transthyretin Cardiac Amyloidosis JACC. Cardiovascular imaging[28]
(2022) Tafamidis and quality of life in people with transthyretin amyloid cardiomyopathy in the study ATTR-ACT: A plain language summary Future cardiology[29]
(2021) Lack of Association Between Neurohormonal Blockade and Survival in Transthyretin Cardiac Amyloidosis Journal of the American Heart Association[30]
(2021) Cardiac Scintigraphy and Screening for Transthyretin Cardiac Amyloidosis: Caveat Emptor Circulation[31]
(2021) Recognition and Implications of Undiagnosed Cardiac Amyloid Patients in HFpEF Trials JACC. Heart failure[32]
(2021) Factors associated with changes in serum transthyretin after treatment with tafamidis and outcomes in transthyretin cardiac amyloidosis Amyloid : the international journal of experimental and clinical investigation : the official journal of the International Society of Amyloidosis[33]
(2021) Gene Editing - A Cure for Transthyretin Amyloidosis? The New England journal of medicine[34]
(2020) Early-Onset of Transthyretin Amyloidosis in a Young Afro-Caribbean Woman With Thr60Ala Mutation JACC. Case reports[35]
(2021) Cardiopulmonary exercise testing in patients with Cardiac Amyloidosis Clinical lymphoma, myeloma & leukemia[36]
(2021) Pathophysiology and Therapeutic Approaches to Cardiac Amyloidosis Circulation research[37]

Hanson解读：
通过针对淀粉样变性论文的大数据分析，我们可以快速了解该领域研究的总体势态、研究热点、重要机构、突出学者、经典论文及这些论文发表的期刊分布。
1）淀粉样变性研究，目前是医生科学家最好的切入时机。尤其是心脏和脑病研究中正处于整体突破的时间段。
2）针对淀粉样变性研究，目前发表了113,654篇Medline论文，且论文数量快速增长。且有非常高的比例发表在高质量期刊上。发文最多期刊是Int J Mol Sci (IF=6.2)、 J Alzheimers Dis (IF=4.2)、 Front Aging Neurosci (IF=5.7)、 Sci Rep (IF=5)、 Alzheimers Res Ther (IF=8.8)等。
3）淀粉样变性研究领域广泛，除了阿尔茨海默症、心肌病本身，在其他退行性神经疾病、代谢疾病、心脑血管病等领域都有研究。
4）针对淀粉样变性研究最有影响力的论文，已经由机制探索、细胞和动物实验，转向临床转化和研发。
5）由于我们的专业知识所限，本大数据分析可能存在误差；且仅为学术交流用，不用于任何排名或者比较。也期待各位专家点评及提出改进意见。
6）更多研究靶点分析报告，在本公众号主页面下回复“靶点”查看；如回复“肿瘤科”或“外泌体”，获得对应研究领域推送资料。

编辑：Henry，微信号：Healsan。

作者简介：美国Healsan Consulting(恒祥咨询)，专长于医学生物大数据分析、临床科研设计和SCI论文深度润色；并提供上述服务，包括针对您课题的大数据分析。

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