新冠疫苗，「王者」难产｜焦点分析

如何形容新冠mRNA疫苗的火热？

就像球鞋中的限量款、景点中的5A风景区，接种在内地尚未获批上市的新冠mRNA疫苗成了许多人不惜出国也要完成的“打卡项目”。

一名在新加坡出差期间自费接种mRNA疫苗的互联网员工告诉36氪，当地政府甚至正式推出了“个人疫苗接种计划”，对外国人开放mRNA接种；不少旅游公司也针对中国游客推出了疫苗预约服务。

若说灭活、重组蛋白疫苗是定位目标有限的“冷兵器”，mRNA疫苗则是一枚可提前设定查杀目标的“定向导弹”。mRNA（核糖核酸）的作用是表达各类蛋白质，包括针对特定病毒的抗原。通过对送入人体的mRNA进行提前精确修饰，mRNA疫苗对基于蛋白质的疾病能做到弹无虚发。

无论是防范效力，还是可预防变异毒株的种类，mRNA疫苗都能对普通疫苗形成降维打击。

2020年12月11日，德国BioNTech和美国辉瑞合作研发的新冠mRNA疫苗“BNT162b2”获得美国食品药物管理局（FDA）的紧急使用许可。随即，复星医药和BioNTech联合进行临床实验的“BNT162b2”疫苗“复必泰”于2021年相继在港澳台地区获批。

“复必泰”与科兴灭活疫苗在港澳台接种效果对比。图源：36kr制图

从港澳台地区的实际接种效果来看，mRNA疫苗也坐实了“王者”的身份。今年3月22日，香港大学李嘉诚医学院发布的《香港第五波疫情的前瞻性规划》显示，三剂科兴灭活疫苗和“复必泰”在预防60岁以上老人重症和死亡的有效性均超过了97%。

只是对于身体素质往往支撑两剂接种的60岁以上老年人来说，两剂“复必泰”预防重症的有效率比科兴高了17.4%，预防死亡的有效性高了14.9%。病毒学专家常荣山表示，mRNA疫苗激发的中和抗体滴度一般能达到灭活疫苗的3-4倍。

mRNA疫苗赛道，厂商姗姗来迟

2020年初，参与新冠mRNA疫苗研发的国产厂商阵容可谓豪华：

在核酸检测领域跑马圈地的「华大基因」，其控股子公司「华大吉诺因」于2020年1月9日宣布将在三个月内完成mRNA疫苗的设计、生产和体外试验等环节。「冠昊生物」、「华通热力」等多家上市药企也相继宣布新冠mRNA疫苗的研发计划，「复星医药」则取得了辉瑞/BioNTech在中国大陆和港澳台地区的独家代理权。

但一年后，弃赛者众多。2021年8月，「华通热力」基于财力物力的考量宣布其参股的「本导基因」停止新冠mRNA疫苗的研发。「华大吉诺因」、「嘉晨四海」等参赛企业也失去了下文。相较于灭活、重组蛋白疫苗赛道的“百厂争鸣”，mRNA疫苗决胜者几乎只剩个位数，大多还是成立不过5年的年轻药企。

国产新冠mRNA疫苗“难产”，最直接的原因在于预防效果和不良反应比例差强人意。

灭活疫苗的效果较差，但胜在技术成熟、不良反应少。公开数据显示，灭活疫苗总体的不良反应发生率约为百万分之七十，而mRNA疫苗的发生率约为灭活疫苗的10倍。2021年9月29日，鉴于Moderna疫苗在年轻人中引发了多例心肌炎和心包炎，加拿大卫生部叫停了该疫苗在18-24岁人群中的接种。

今年1月24日，「艾博生物」在《柳叶刀·微生物》上公布了与「沃森生物」联合研发的新冠mRNA疫苗“ARCoV”的一期临床数据。数据显示，“ARCoV”的不良反应比例超过了辉瑞/BioNTech与Moderna的mRNA疫苗的临床试验结果，且能引发高滴度的中和抗体的有效剂量范围较小。

新冠mRNA疫苗“ARCoV”的一期临床数据：在最有效的15μg组，出现不良反应的概率高达90%，其中发烧的有85%，30%的人则出现了Grade3（39-40度的高烧）。图源：柳叶刀

与BioNTech、Moderna等海外mRNA疫苗厂商之间的客观技术差距，则是国内厂商所面对的残酷现实。

在前新冠时代，mRNA疫苗在国内几近“无人问津”。由于涉及从体外导入遗传信息，国内专家团队对mRNA疫苗“是否会整合至宿主的基因组中从而产生遗传毒性”抱有怀疑。

参与mRNA疫苗研发的国内某厂商员工张强介绍，在新冠疫苗之前，mRNA新药研发更多集中于肿瘤治疗领域，大多在黑色素瘤、胰腺癌等难治性癌症晚期患者之间小范围尝试，样本量非常少，一直没有机会做大规模的临床试验。这也导致国内团队的mRNA技术基础与工艺研究十分薄弱——

比如递送技术，即实现药物到体内靶器官/靶细胞的转运和释放，以提高药物疗效和降低毒副作用的技术手段——这个关键技术也被视作mRNA疫苗研发的技术壁垒之一。目前，针对“LNP递送系统”相关底层专利早已被国外厂商垄断，而辉瑞/BioNTech、Moderna也已经开始了新一轮的递送专利布局。

 “本质上，绝大多数中国公司现阶段做的是mRNA领域的fast-follow（快速跟随）。”张强总结。

在国内，mRNA疫苗是一条“三缺”赛道：缺数据、缺原料、缺技术。新冠给予mRNA疫苗的腾飞契机，对于国内厂商来说却有些生不逢时的意味。由于封控等防疫措施，我国2020年到2021年新冠患者人数较少，但侧面也给国内疫苗厂商的临床试验增加了难度。

不少厂商纷纷选择在海外进行临床。但在市场被辉瑞和Moderna瓜分的当下，临床实验的目的地只能选择部分东南亚国家。

「沃森生物」和「艾博生物」的合作落地墨西哥和印尼，「瑞克生物」扎根菲律宾。「斯微生物」的临床则在老挝开展，其自研的新冠mRNA疫苗「斯维尔克」也在今年12月8日获得老挝卫生部药监局授予的紧急使用权（EUA）。

但海外临床也意味着更为高昂的花费。张强透露，在海外开启新冠疫苗的三期保护效力临床，起码得花1亿美金。

2020年12月21日，国务院联防联控机制科研攻关组疫苗研发专班工作组组长郑忠伟提出要从“安全性、有效性、可及性、可负担性”4个方面来评估疫苗的上市标准。

价格难降，造神尚早

弃赛者越多，意味着决赛圈的角逐者也越难。

在讲究规模效应的制药行业，供应链需要靠行业的扩张来打磨。中国mRNA产业整体起步较晚，基于mRNA的抗原设计、转录与修饰，乃至mRNA疫苗上游产业链（如质粒生产、LNP原材料、合成酶、生产设备及耗材）仍有较多需完善的地方。一名业内人士估计，国内灭活疫苗的产线在30-50条，而目前mRNA疫苗的产线不到10条。

这也让mRNA疫苗在灭火疫苗面前失去了价格优势。张强透露，基于中国现有的mRNA相关的上游原材料和供应体系，国产新冠mRNA疫苗的上市价预期不会低于50-60元/剂。

放眼国外厂商，在巨大的市场需求下，辉瑞和Moderna已经相继提高了新冠mRNA疫苗的价格。基于与欧盟的供应合同，辉瑞将新冠mRNA疫苗从15.5欧/剂上涨至19.5欧/剂，Moderna从19欧/剂上涨至21.5欧/剂——高昂的价格让进口获批也变得更难。

相对地，一名从业者透露，近期紧急获批的新冠疫苗「康希诺生物」“克威莎” 和「丽珠」“丽康V-01”的采购价约为8元/剂。国家医保局相关负责人曾表示，将继续推动企业对疫苗连续降价，市面新冠灭活疫苗价格将基本不超过20元/剂。

——这是大多国内厂商难以负担的采购价。长远来看，自费市场还是国产mRNA疫苗的主要发力点。

但不少药企依然愿意做新冠mRNA疫苗的亏本买卖。对他们而言，布局mRNA疫苗不仅仅意在新冠预防，而是在前景更广阔的肿瘤治疗。

自上世纪80年代末mRNA疫苗技术问世以来，人们对这一能主动给自身免疫细胞“上膛”的防治方式充满了期待。相较于化疗和手术，mRNA疫苗在理论上副作用更小，且查杀病变细胞的能力强。

Moderna近期赞助了一项针对晚期头颈癌换种的个性化mRNA疫苗的临床试验，同时宣布了和「默沙东」的在mRNA癌症疫苗研发上的合作计划。BioNTech创始人在BBC的采访中也表示，公司在癌症疫苗领域已经取得一定突破，成果会在2030年之前问世。

不过，在新冠预防上的亮眼表现反向成了mRNA技术发展的契机，让mRNA疫苗完成了从实验室到临床，最后走向商业化的完整闭环。

一般情况下，药物的临床研发路径遵从着临床前试验-一期-二期-三期-上市的路径。而新冠疫情为特殊药物打开了“绿色通道”，新冠疫苗的一二期临床被允许并行开启。这对于mRNA厂商来说成了技术发展的催化剂，而一旦有了新冠疫苗的背书，后续肿瘤治疗药物的上市也会更为顺利。

出国之难，让公众对国产新冠mRNA疫苗的期待更甚。但不少业内人士认为，不必将mRNA疫苗捧上神坛。一方面，国产mRNA疫苗相较于海外厂商虽然具有价格优势，但防疫效果存在较大差距；另一方面，感染人数的增加变相给灭活、重组等类型疫苗的临床提供了丰富的样本——未来，防护效力更强的疫苗将会不断出现在市场上。

（应受访者要求，张强为化名）

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