预计未来4年左右，就有可能看到国产九价HPV疫苗上市；10年之内，更高价型的疫苗也很有可能面世。封面来源 | 视觉中国
黄牛代拍、出国救急、摇号中签率不足2%……HPV九价疫苗的火爆程度，较于明星演唱会也不遑多让。九价疫苗接种热情空前，源于人们对HPV（人乳头瘤病毒）所引发的宫颈癌等疾病的恐惧。HPV疫苗的价数代表着能够预防的HPV病毒亚型种类。相较于二价和四价疫苗，九价除了能够防护约90%的宫颈癌，还增加了对能引起尖锐湿疣的亚型的预防，是目前世上防护HPV范围最广的疫苗。但相较于庞大的接种需求，HPV九价疫苗的签发量并不多。目前，内地获批的九价疫苗仅美国制药公司「默沙东」的“佳达修9”。数据显示，2021年上半年，内地的九价疫苗批签发量为1109.7万剂，但在过1.2亿的获批接种人群面前依然捉襟见肘。
默沙东生产的HPV九价疫苗“佳达修9”和四价疫苗“佳达修4”。图源：IC photo
由于研发迟、上市晚，以及研究数据的缺失，让九价疫苗在内地的适用人群范围也受到更严格的管制。自2018年默沙东九价HPV疫苗「佳达修9」获批在内地上市以来，九价疫苗的获批接种人群为16-26岁的女性，而非默沙东美国官网中提到的“9-45岁男女性”。2022年8月30日，美国制药公司默沙东在官网上宣布“佳达修9”的新适应症获得中国国家药监局批准，适用人群拓展至9-45岁适龄女性。随后杭州市率先扩龄，宣布自12月1日起9-45岁适龄女性可接种HPV九价疫苗。在更多女性为此叫好的同时，一个现实困境也摆在待接种者面前：九价疫苗更难抢了。
二价赛道渐挤，国产九价还在路上
长期以来，国内乃至全球的HPV疫苗市场被英国葛兰素史克（GSK）和美国默沙东垄断。直到2020年，「万泰生物」和厦门大学共同研发的大肠杆菌重组蛋白宫颈癌二价疫苗“馨可宁”获得国家药监局的上市批准，国外厂商垄断的局面才有所破解。今年5月，「沃森生物」毕赤酵母重组蛋白宫颈癌二价疫苗“沃泽惠”的上市，则再次打开了国产HPV疫苗的局面。国内厂商入局带来的是HPV二价疫苗的大幅降价。“馨可宁”单支签发价为329元，“沃泽惠”不同规格的市场定价在319-329元，将单支定价近600元的GSK二价疫苗的价格压缩了近50%。而在对宫颈癌前病变的预防能力上，疫苗专家陶黎纳介绍，已上市的3款HPV九价疫苗都面临着样本量不够的问题，保护率的可信区间都较宽。比如“沃泽惠”的说明书显示其保护效力为78.59%，而「95%可信区间」为（23.29,96.06），意味着疫苗防护效力为78.59%的可能性有95%的概率落在23.29%-96.06%。同理，防护效力为100%的“馨可宁”的「95%可信区间」为70%-100%。二价HPV疫苗的防护效力和95%可信区间。数据来源：国内上市二价HPV疫苗的说明书；图源：36kr制图在没有一款二价疫苗被证明具有100%的真实防护力的情况下，陶黎纳认为需要再真实世界中展开更多的研究。但从临床结果来看，几款疫苗都有能够获批上市的基本保护效力，而两款国产疫苗的优势在于性价比很高。目前，四价和九价疫苗仍处于默沙东一家独大的局面，“佳达修9”的单支签发价为1298元。九价疫苗迎来“价格悬崖”，还得等待国产厂商的入局。但为何国产九价疫苗姗姗来迟？答案有两个：技术突破难、实验数据少。“馨可宁”研发团队成员解释，一方面，采用基因工程技术制备高活性的疫苗抗原非常困难。在GSK和默沙东占据专利布局的先发优势的情况下，国内厂商进行技术突破的难度很大。另一方面，由于HPV流行病学上的数据较少，因此三期临床试验的周期很长，需要5年甚至更长时间。结果而言，从2010年进行一期临床试验，到2019年最后一天拿到上市许可，“馨可宁”花了整整9年。而有关抗原表达技术路线的探索，从2002年就开始了。现实而言，HPV疫苗依然存在广阔的市场空间，尤其是供不应求的九价。接近万泰和沃森的卖方估计，内地HPV疫苗政府采购量将达到约200万支，而市场销量预计会超过5000万支，这侧面证明自费市场依然是HPV疫苗最为广阔的市场空间。不少国内厂商已经开始布局九价疫苗。国金证券的数据显示，目前国内至少有17款HPV疫苗系列产品正在研发中，其中8款与九价相关。「万泰生物」「瑞科生物」「康乐卫士」「上海博唯」四家国产企业均已启动Ⅲ期临床。今年3月，「康乐卫士」在北交所发布的招股书中表示，公司预计于2026年底完成全部受试者随访并提交九价HPV疫苗（女性适应）上市申请，计划在2027年获批上市；8月25日，「瑞科生物」在中报业绩中提及HPV九价疫苗REC603的上市申请提交时间为2025年。“馨可宁”研发团队成员告诉36氪，预计未来4年左右，就有可能看到国产九价HPV疫苗上市；10年之内，更高价型的疫苗也很有可能面世。不过为了排上一针九价疫苗而推迟接种，反而得不偿失。诸多研究证明，越早接种，HPV疫苗的防护效果更好，青少年群体接种疫苗后的抗体表现普遍优于成年人。中国优生科学协会阴道镜和宫颈癌病理学分会(CSCCP)主任委员魏丽惠介绍，不要为了等九价而延期接种，二价和四价的防护力也足够。
规范正在修正，未来男性也能接种
从获批上市以来，HPV疫苗的研发、接种就不是最终形态。随着现实接种数据的大量呈现，不少HPV疫苗接种的规范也在被修正。首先是建议接种次数的变化。今年4月初，WHO免疫战略咨询专家组（SAGE）宣布了一项会议结果称：“单剂量HPV疫苗即可提供可靠的保护，与2剂或3剂的接种方案效果相当。”同时SAGE建议，各国可为9-14岁的女孩和15-20岁的妇女选择1剂或2剂的接种方案。这一接种方案宣布后，万泰的股价在2022年4月14日至4月25日间跌了20%，默沙东的中国代理厂商「智飞生物」股价则跌了31%。今年4月22日，「智飞生物」证券事务部相关人士接受采访时暧昧回应：“目前中国境内上市的四价和九价HPV疫苗免疫程序为3剂次，我们建议消费者按照监管部门批准的HPV疫苗说明书进行接种。”有关单剂量接种的效果能否匹及三剂，学界尚且存在争议。“馨可宁”研发团队成员介绍，目前的实验可以证明单剂接种的防护效果在短期内与二三剂相当。不过，两剂次接种已逐渐在国际上得到认可。早在2013年，GSK二价疫苗“希瑞适”的两剂次接种程序已经在欧洲获批。今年5月30日，“希瑞适”再次获得美国国家药监局的批准，两剂次接种程序的适用人群为9-14岁的女性。由于宫颈癌的发病率和致死率较高，在HPV疫苗供不应求的现实困境下，女性是优先接种人群。不过在疫苗量产的未来，国内男性也有望享受接种福利。药物临床试验登记与信息公示平台显示，默沙东以及「唯博生物」、「康乐卫士」等国内制药厂商正在对中国适龄男性进行HPV九价疫苗的临床研究。默沙东“佳达修9”登记了对20-45岁中国男性的临床试验。图源：药物临床试验登记与信息公示平台男性接种并非是疫苗生产厂商所设置的消费陷阱。美国疾控中心相关研究等发现，四价疫苗防护囊括的6型和11型HPV病毒，是引发男女性90%尖锐湿疣的罪魁祸首。因而HPV四价和九价疫苗对男性而言有防护尖锐湿疣和口咽癌等疾病的能力。但接种HPV疫苗并非一劳永逸。魏丽惠介绍，对于个体而言，一旦开始性生活，就最好自主做定期癌症筛查；即便接种了HPV疫苗，依然存在接种前感染病毒的可能。同时对于45岁以上人群，疫苗的预防作用意义不大，更重要的依然是定期进行癌症筛查。2021年，国家卫健委发布的《宫颈癌筛查工作方案》显示，国内宫颈癌筛查的对象将涵盖35-64周岁的女性，并计划在2025年底达到50%的适龄妇女宫颈癌筛查率。今年4月国家卫健委印发的《2021—2030年中国妇女儿童发展纲要》的实施方案中又将宫颈癌筛查的覆盖率目标定在了70%——与世界卫生组织的建议数字相符。这并不是一个容易实现的目标。但在厂商入局、防护意识增强的当下，与HPV的硬仗胜率在变高。
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