新冠病毒的流行病史

新冠疫情爆发至今已近三年，这个名为SAＲS-CoV-2（简称新冠病毒）的微生物给人类社会带来的冲击，或许远超人们的想象，并且未来还将长期存在，如何有效防治新冠病毒，成为全人类需要面对的共同挑战。

虽然各国已批准多种疫苗上市，并开始大规模接种，然而因为病毒变异及疫苗保护效力的原因，接种疫苗后感染并不鲜见。回顾百年流感历史（1918-2020），真正让人类社会免于流感影响的手段正是：流感疫苗+口服特效药的"防+治"组合。新冠病毒同样作为呼吸道传染病， 新冠疫苗+口服抗新冠药同理有望成为终结疫情影响重要一环，新型、有效的抗病毒药物有望成为终结疫情的最后一块拼图。

人体可感染冠状病毒模型示意图

其实人类对于冠状病毒并不陌生，当前已知的冠状病毒共有16种，其中能造成人体感染的冠状病毒有7种，分别是：HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV（引发重症急性呼吸综合征）、MERS-CoV（中东呼吸综合征冠状病毒，可引发严重的呼吸道感染疾病）和2019-nCoV（新型冠状病毒）。^【1】

聚焦新型冠状病毒毒株变异的过程：从2020年12月在英国发现的阿尔法变异株；2020年12月在南非发现的贝塔变异株；到2021年1月在巴西发现的伽马变异株；又到2020年底在印度发现的德尔塔变异株；再到2021年底在南部非洲发现的奥密克戎变异株，全世界呈现新冠病毒大流行趋势。^【2】

2022年12月14日，世界卫生组织（WHO）在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了一项研究，评估了2020年和2021年全球新冠相关超额死亡人数。

WHO认为，全球新冠相关死亡人数被严重低估，2020年和2021年全球因新冠导致的直接和间接死亡人数估计为1483万人，几乎是世界各国同期报告新冠相关死亡人数（540万）的3倍。^【3】

医护人员抢救新冠肺炎危重患者

当前新冠病毒感染新形势

随着国内疫情防控政策放开，新冠病毒感染人数将直线上升，甚至会出现“反复阳”的状况。其中存在基础疾病、重症风险因素、免疫力低下人群若合并新冠病毒感染，极易发展为重症，对当前医疗救治资源将造成较大压力。我们通常所称的“复阳”，指的是尚处于恢复期的患者，其体内感染的病毒没有完全清除，会出现核酸或抗原阳性的情况，但基本没有传染力。而二次感染，是指在一定时间跨度后，感染者康复后再次出现新冠病毒感染症状、体内病毒量回升的现象。相较于“复阳”，二次感染者体内病毒量相对较高，CT值一般低于35，而复阳者一般高于35。^【4】

此外，二次感染的时间跨度较长，一般在3个月以上，但随着感染次数的增多，时间跨度也将缩短。根据美国华盛顿大学医学院的报告，第一次和第二次感染间隔中位数为79天，第二次和第三次感染间隔中位数为65天。目前发现，奥密克戎更易导致二次感染；相较于老年群体，年轻群体更容易二次感染，不过相较于首次感染，二次感染所导致的疾病严重程度有所下降，包括住院率、ICU重症率、病死率等。接种新冠疫苗（尤其是新冠疫苗加强针）可有效降低二次感染的住院风险。^【5】

二次或多次感染时间统计数据可视化

抗新冠病毒药物研发状况

“抗疫”是一场人类与病毒的较量，更是一场科研与时间的赛跑。面对来势汹汹的新冠肺炎疫情，全世界科学家们积极投身于对抗新冠病毒特效药的研发中。我国科学家围绕“老药新用”、“新药研发” 及“中药”三个方面展开了深入研究，发现了多种有潜在抗病毒活性的老药; 充分发挥中医药特色优势，及时推广有效方药，并不断优化完善诊疗方案; 快速研发了多种小分子候选新药及潜在“特效”中和抗体。目前，磷酸氯喹、中医药“三药三方”、恢复期血浆等 10 种药物品种或治疗手段被纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，在临床一线开展救治，为提高治愈率、降低病亡率，提供了重要的科技支撑。但是，当前找到一款安全有效、可及性高的国产抗新冠病毒特效药尽早上市，是广大民众的迫切期待，才能更好地保证人民生命健康、社会稳定和国家安全。

抗新冠药物研究实验室工作实拍

为了遏制疫情带来的影响，各国在新冠病毒治疗药物上投入了大量资源。目前，已有两款新冠口服小分子药物在中国境内获批上市，分别是辉瑞的Paxlovid和真实生物的阿兹夫定；而默沙东的新冠口服药莫努匹韦（Molnupiravir）也已在中国递交上市申请。与此同时，君实生物的VV116、先声药业的先诺欣™、开拓药业的普克鲁胺等新冠药物处于临床III期阶段，已经进入研发进展第一梯队。

截至12月19日，智慧芽全球新药情报库显示，在研针对新冠适应症产品（含疫苗） 1303个，其中小分子化药333个，单抗169个，生物药36个，中药26个。3cl蛋白酶抑制靶点产品48个，小分子药物近40个，获批2个。

此外，中药在防治新冠肺炎中发挥了重要作用，金花清感颗粒、莲花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊、双黄连口服液、清肺排毒汤、化湿败毒方、宣肺败毒方等都进入了新冠肺炎治疗的临床研究及应用。国际抗新冠药物研发也主要聚焦于“老药筛选”、“小分子创新药物研发”及“抗体药物筛选”三个方向。当前，我国在这三个领域的研发工作，都处于世界领先地位，尤其在3CL蛋白酶和 ＲdＲp 的三维结构解析及抑制剂研发方面做出了突出的贡献。

3CL蛋白酶抑制小分子

在新冠病毒复制周期中，3CL蛋白酶、PL蛋白酶和ＲdＲp对病毒基因组的复制至关重要，针对这三个病毒来源的酶设计抑制剂有望阻止新冠病毒的复制。^【6】人体中没有与其相似的蛋白酶，是目前广谱抗单正链RNA病毒研究的重要靶点。目前科学家已成功发现了具有广谱作用的3CL蛋白酶抑制剂。其作为针对单正链RNA 病毒复制过程中核心蛋白酶发展广谱抑制剂，是目前抗击新冠疫情的最佳选择，可有效降低新冠病毒复制、减少记忆力下降等后续症状发生。最重要的是，即使后续出现的新冠病毒株，3CL蛋白酶抑制剂依然有效，有望作为国家应对新的变异毒株控制的储备药物。未来新冠多次感染会成为近一段时间的常态，3CL蛋白酶抑制剂的上市，将有力抗击新冠疫情，广大轻度甚至无症状患者也纳入治疗，大众可有望尽早恢复以往正常的工作生活状态。

3CL蛋白酶抑制剂作用示意图

目前，3CL蛋白酶抑制小分子研发有数家企业，其中先声药业先诺欣™（SIM0417：一款针对SARS-CoV-2病毒复制必须的3CL蛋白酶的小分子抗新冠候选创新药与利托那韦的组合包装药物）是全球第一个针对感染新冠奥密克戎毒株的患者人群进行了三期临床试验并完成全部计划入组的新冠药物。该研究由中国医学科学院、国家呼吸医学中心王辰院士和中日友好医院曹彬教授牵头，自2022年8月19日达成首例患者入组后，于四个月内完成全部1208例患者入组。临床给药方案为先诺欣™对照安慰剂，连续口服5天，研究终点包括至COVID-19症状恢复所需的时间，病毒载量下降等。在临床前试验中，先诺欣™显示出高效、广谱抗新冠病毒活性。

3CL蛋白酶抑制小分子研究实验室工作实拍

结语：新冠病毒感染严重危害人民健康，一种有效的抗新冠创新药的研发，对于控制新冠疫情的危害、减少恐惧、降低病死率具有特殊重要意义。其中作用于具有高度保守结构的3CL蛋白酶的小分子药物，可有望成为新冠疫情防控的最佳武器之一。

编辑 | 黄鹭、殷乐

审校 | 杨万国、张聪