同为小分子抗新冠病毒药物，3CL与RdRp有何不同？

新冠全球大流行已经持续三年多，让我们见证了全球各国开发创新治疗方法的努力，也目睹了病毒变异的速度。在我国，随着“乙类乙管”政策的实行，疫情防控工作重心已从“防感染”转向“保健康、防重症”。在告别封控的同时，除了疫苗，抗病毒药物也成为了抗击疫情、预防重症不可或缺的一部分。

尤其是小分子抗病毒药物的出现，为对抗新冠增加了强有力的武器。目前，全球小分子抗新冠病毒药物主要集中在两大主流靶点——3-胰凝乳蛋白酶样（3CL）蛋白酶和RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）。这两种作用机制究竟有何不同？本文将对其进行详细叙述，希望能对读者有所裨益。

实力靶点3CL，阻击新冠首当其冲！

何谓3CL蛋白酶？

3CL蛋白酶也称3C样蛋白酶或主要蛋白酶（Mpro），是在冠状病毒中发现的主要蛋白酶，也是新型冠状病毒（SARS-CoV-2）复制所必须的酶。3CL蛋白酶由306个氨基酸组成，是包含三个结构域（I，II和III）的同源二聚体半胱氨酸蛋白酶，参与蛋白前体的大多数成熟切割。

具体来看，3CL蛋白酶可以在11个保守位点切割冠状病毒多肽链，属于蛋白酶PA家族的成员。RNA基因组包含多个基因，分别编码不同的蛋白质，大部分的RNA基因组被重叠的ORF1a和ORF1b覆盖，3CL蛋白酶与另一个蛋白水解酶（木瓜蛋白酶）共同将多肽链（pp1a和pp1ab）加工形成的十六种非结构蛋白（NSP），参与不同的病毒功能，在病毒的复制中发挥着重要作用，包括形成复制酶-转录酶复合物（图1）。

图1^[1]具有选定基因的SARS-CoV-2 RNA基因组的组织（a）和SARS-CoV-2多聚蛋白裂解位点的示意图（b）

SARS-CoV-2作为一种有包膜的单股正链RNA病毒，具有约30000个核苷酸的大基因组。当其进入细胞之后，如果不经历3CL蛋白酶的水解切割就无法进行后续的转译和复制，也就无法继续产生子代病毒。因此3CL蛋白酶抑制剂的作用机制则是通过抑制3CL蛋白酶的活性，导致蛋白前体不能被切割并参与组装形成成熟的病毒体，从而阻止病毒的自我复制。

此外还值得关注的是，3CL蛋白酶切割位点在冠状病毒中高度“保守”，不容易出现导致靶向3CL药物疗效降低的突变。通俗来说，3CL蛋白酶抑制剂具有广谱抗冠状病毒活性，即使未来SARS-CoV-2从奥密克戎继续发生变异，这种靶点药物依旧有效。同时，其安全性较高，因为人体内没有3CL同源蛋白，所以人体在服用该类药物时，发生毒副作用的风险较小。

目前已在我国获批上市的3CL蛋白酶抑制剂有辉瑞公司的奈玛特韦片/利托那韦片和先声药业的先诺特韦片/利托那韦片两款药物。奈玛特韦片/利托那韦片是全球首款上市的3CL口服小分子药物，已在全球得到广泛运用。先诺特韦片/利托那韦片作为首个国内自研上市的新冠3CL蛋白酶靶点口服小分子创新药，为我国新冠感染人群带来全新的治疗选择，在近期获得了诸多关注。

此前先声药业已在国内开展多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ/Ⅲ期临床研究，以评估先诺特韦片/利托那韦片治疗轻中度成年SARS-CoV-2感染患者的有效性和安全性^[2]。该研究共纳入了1208例有症状的轻中度SARS-CoV-2感染成年患者，其结果显示相较安慰剂，先诺特韦片/利托那韦片显著缩短11种目标SARS-CoV-2感染症状（包括发热、咳嗽、流涕、咽痛、恶心、呕吐、腹泻等）首次达到持续恢复时间约1.5天，其中重症高风险亚组人群显著缩短约2.4天；另外用药后第5天，病毒载量对比安慰剂最大下降超96%，且核酸转阴时间较安慰剂组缩短约2.2天。

从上述临床试验结果可以看出，在轻中度SARS-CoV-2感染成年患者中，先诺特韦片/利托那韦片展现出了显著的抗病毒效果，用药后病毒载量呈现快速、大幅下降，可以加快SARS-CoV-2感染症状的恢复、缩短病程。先诺特韦片/利托那韦片的上市，将为我国新阶段疫情防控增添一项有效的抗新冠病毒创新药选择。

群雄逐鹿，RdRp潜力尚在

除了3CL，RdRp也是备受关注的抗新冠靶点之一。

为何RdRp也能够成为一个理想的抗病毒药物靶点呢？从其特点来看，在各种RNA病毒基因中，唯一一个共有的基因产物就是RdRp。并且由于人体的RNA聚合酶不具有依赖RNA模板的RNA聚合酶活性，也就避免了靶向病毒RdRp的小分子药物干扰宿主细胞的正常生理反应。

此外，由于RdRp在病毒中高保守，因此其抑制剂可作为广谱的抗RNA病毒药物使用。目前以RdRp为靶点的抗冠状病毒药物多为核苷类似物或RNA干扰类，在我国获批上市的RdRp抑制剂主要有真实生物的阿兹夫定、默沙东的莫诺拉韦和上海旺实生物的氢溴酸氘瑞米德韦片（VV116）。

同为RdRp抑制剂，阿兹夫定主要是通过抑制SARS-CoV-2 RdRp，在合成过程中嵌入病毒RNA中，阻断RNA延伸，终止RNA链合成和病毒复制。莫诺拉韦作为RdRp的底物，参与病毒RNA的合成，通过与RdRp活性中心的G或A形成稳定的碱基对，导致病毒RNA复制错误，从而阻断新冠病毒复制。氢溴酸氘瑞米德韦作为瑞德西韦（RDV）母体核苷的氘代三异丁酸酯前药，在体内可以迅速代谢成母体核苷（116-N1）；而116-N1在细胞内又能转化为核苷三磷酸活性形式，从而干扰SARS-CoV-2的RdRp的功能，起到抗病毒作用。

总结

新冠疫情的爆发对全球人口健康乃至生命构成了威胁，并严重影响了大多数人的生活方式。我们最终要彻底击败新冠，不仅要在人群中建立起强大的免疫屏障，也要具备抑制病毒在体内复制的能力。抗病毒药物的研发和上市，无疑是阻击新冠疫情的有力武器。除了已在我国获批上市的5款小分子抗病毒药物外，还有其他多款新冠治疗药物正在研发和开展临床试验，期待未来能有更多抗新冠药物面世，共同助力抗击新冠大流行！

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