面对巨大争议，有必要重新审视抗新冠病毒药物的基本数据

科学

2023-01-09 23:01

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关键词：COVID-19；抗病毒药物；

前言：

新冠病毒会在人类社区中长期存在，几乎每个人都会有机会接触到新冠病毒，尽管不是每个人都会得病、或者病情轻重不一；关键的影响因素是：疫苗接种、年龄和基础疾病。

福奇：Omicron会“找到每一个人”（2022年1月12日推文）

不仅如此，随着时间流逝，人类很可能会反复感染新冠病毒。所以美国已经把新冠的疫苗接种放到了与流感疫苗接种等同的位置，也就是每年秋冬季集中接种更新疫苗。

而目前的流感，是1918年全球大流感时毒株的后代，到了2009年还掀起过一次“全球大流行”。

美国把新冠疫苗纳入到“常规免疫接种”中，辉瑞疫苗将涨价4倍！

新发急性重症呼吸道传染病的公卫防疫措施变迁

新冠疫苗和抗病毒药物研发与更新，既是目前急迫、也是长期重要的任务；或者说，是目前及未来几年最重要的医学及公卫问题。

由此，面对COVID-19中非常对立的观点，我们必须要做的是：抛开立场，把握基本数据。

对于抗新冠病毒药物的客观评价，不管是Paxlovid，还是瑞德西韦，或者阿兹夫定，最高质量的数据自然是经过同行评议的3期临床试验结果。

按理说应该有3期结果才能获批。但，确实没有时，看早期临床试验结果也会提供依据。

对临床试验结果存疑时，更早期的实验研究结果，尤其是EC50不得不成为关键指标。

1，体外实验有效和成药之间，差了十万八千里都不止。

仔细读大家对于新冠病毒药物的对立，会发现一个很有意思的问题，这真是我十几年前刚用微博开始就常做的一个科普。

那时候总有HIV患者发私信问，是不是这个可以抗病毒，是不是那个可以抗病毒。

当时我就讲过，在体外用细胞系培养病毒，往病毒培养基里加任何东西，加绿茶、咖啡，都可以抗病毒。

但只有抗病毒药是具有特异性的超高效抗病毒物质，是从海量化合物中筛选出来的，再经过动物实验和临床试验的验证，是最优化的抗病毒方法。

早期预判的重要方法是，看成药性。

我们在2020年2月就发过当时认为最有希望成药的候选抗新冠病毒药物的成药性，并得到了后续临床试验和临床的进一步证实。

新冠病毒候选药物中，哪个最可行？（2020年2月5日发文）

2，半数有效浓度（EC50）是关键指标

根据这三年新冠病毒SARS-CoV-2抗病毒药研究的经验总结，不管是小分子抗病毒药还是单抗，需要在体外达到几到几十nM（纳摩尔）EC50（半数有效浓度）才具有成药性。

瑞德西韦（Remdesivir）在Vero E6细胞系的EC50为0.77uM（微摩尔），在体内则没有降低病毒载量的效果。

阿兹夫定三磷酸产物EM50为1.2-4.3uM，则更难以在体内建立抗病毒活性。

而Paxlovid的成分之一Nirmatrelvir即使在体外EC50为几十nM，在体内需要利托那韦增效才有抗病毒活性【1】。

当然，不同机构、应用的细胞系不同，EC50检测结果也并不完全一致；并且对于Omicron突变株的EC50亦有很大改变。

比利时科学家的研究者比较了5种COVID-19抗病毒小分子化合物对于5种VOC突变株的抑制作用，这是少见由独立机构进行的横向比较抗病毒化合物EC50的研究，十分有参考意义【2】。

面对Omicron，美国NIH更新轻中度新冠治疗指南，“人民的希望”再被寄予厚望（2022年1月5日推文）

该结果显示，针对Omicron突变株，在Vero-E6细胞系中，EC50最低也就是抗病毒活性最高的是Remdesivir，对突变株的中位EC50为0.048-0.077uM，而且对Omicron突变株的抑制活性更强。

活性排序其次为Paxlovid，0.11-0.28uM；再次为GS-441524，之后是EIDD-1931和Molnupiravir。

所以，当很多人看到瑞德西韦由“人民的希望”走向“人民的失望”时，我们却从最开始就预判了瑞德西韦的结局，且始终如一：有效；如果想高效，必须早期用药。

正在做新冠肺炎临床试验的Remdesivir（瑞德西韦）是神药吗？（2020年2月3日推文）

2021年12月22日，在新英格兰医学杂志（NEJM）上发表的研究更是显示，瑞德西韦3天疗程，可以将伴高危风险的轻中症COVID-19患者住院/病死的风险降低87%【3】。

也就是说，如果同样早期用药，瑞德西韦预防住院/病死的有效性并不差于Paxlovid，但由于一直未能完成口服制剂的转化，所以在美国COVID-19治疗中的位置始终只是“治疗重症患者的主力药”。

Paxlovid也是如此。

只有在利托那韦增效下，Nirmatrelvir在体内才有抗病毒活性，并在临床试验中展现了极高的有效性。

辉瑞抗新冠药物Paxlovid丨系统性回顾揭示有效性的真相

3，急需填补的两个研究领域

我反复说，我是从中国传染病体系中出来的，Mark博士在国内完成博士教育，并曾在北京做了8年医生。

一方面我们真心希望国内的朋友都能健康平安地度过这次危机；

另外我也希望中国在传染病领域做大做强。

中国在过去20年传染病防治领域是有巨大进步的，尤其是2003年非典和2009年甲流后，国家投入了很多建立传染病研防治体系，大幅增加了药物和疫苗研发投入。

但另一方面，我们要看到很多领域国内还在发展甚至还是空白。

我反复说，国外的先进疫苗技术使用的基于抗原结构的合理疫苗设计，在疫情前国内基本没有开展过；

CADD原研抗病毒药设计也是个国内没有涉足的领域。

所以在疫情后，这些需要几十年平台建设的领域是不可能在一两年一蹴而就的。这也不是相关部门去“帮衬”民族产业，或者网络进行民族主义宣传就可以弥补的；相反，这些作用可能会揠苗助长。这点懂的都懂，不懂的再怎么说也不会领悟的。但在目前的危机中，倒霉的是那些没资源的普通人。

最后，之所以我会用“我经常说”“我说了多次”“反复强调”一些表达，是因为很多东西我真的从疫情开始就反反复复说，但经常还有朋友问。