中国HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的真实世界状况

2022-12-28 16:12

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HER2阳性早期乳腺癌接受新辅助治疗后获得病理学完全缓解（pCR）的患者可延长总生存期（OS）和无疾病生存期（DFS），因此包括NCCN指南和CSCO指南均推荐具有新辅助治疗指征的HER2阳性早期乳腺癌接受曲妥珠单抗+化疗等方案的新辅助治疗^[1,2]。目前在中国，HER2阳性早期乳腺癌患者接受新辅助治疗的相关疗效数据报道比较有限。鉴于此，由中华医学会外科学分会乳腺外科学组发起一项真实世界研究（CSBrS-015）针对中国患者分析早期HER2阳性乳腺癌接受新辅助治疗的近期疗效及毒副反应情况，旨在推动中国早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的规范化进程。研究结果显示，曲妥株单抗和帕妥珠单抗+化疗（HP+化疗）双靶新辅助治疗患者的病理学完全缓解（pCR）率达到57.9%。但不同医院针对HER2阳性早期乳腺癌实施新辅助治疗的比例存在很大差距，总体HER2阳性早期乳腺癌接受联合靶向药物新辅助治疗患者的比例仅约30%；进行新辅助治疗的患者中接受双靶治疗和单靶的比例分别为54.3%和45.7%^[3]。现撷取重点整理如下，供读者参考。

研究背景

多项临床研究和荟萃分析已证实，在接受新辅助治疗（包括曲妥珠单抗+化疗和曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗）的早期人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌患者中，pCR率可达到30%-60%^[4-6]，并且总生存期（OS）和无病生存期（DFS）也有显著改善^[6-7]。

在2019年3月，国家药品监督管理局（NMPA）已经批准使用帕妥珠单抗作为早期HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗。2021年，中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南以高级别证据推荐有适应证的早期HER2阳性乳腺癌应接受新辅助治疗，包括曲妥珠单抗+化疗和曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗^[1,2]。然而，迄今为止，关于新辅助治疗在我国不同地区HER2阳性乳腺癌患者的临床疗效鲜有报道。

因此，中华医学会外科学会分会乳腺外科学组（CSBrS）针对2019年3月至2020年12月期间接受新辅助治疗的早期HER2阳性乳腺癌患者的临床数据进行了一项多中心研究（CSBrS-015），分析新辅助治疗的近期疗效和毒副作用。

患者和方法

本研究纳入在2019年3月1日至2020年12月31日期间在CSBrS成员单位收治的早期HER2阳性浸润性乳腺癌患者。分别接受新辅助曲妥珠单抗+化疗或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗。纳入标准如下：经粗针穿刺活检确诊为HER2阳性女性乳腺癌；符合新辅助治疗适应症；根据美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南或CSCO乳腺癌诊疗指南，接受曲妥珠单抗+化疗或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的新辅助治疗；至少治疗4个周期，按计划进行手术治疗；并有完整的临床病理资料。排除标准包括：远处转移；临床病理资料不全；新辅助治疗少于4个周期；或手术治疗不完整。

采用实体瘤疗效评价标准1.1（RECIST 1.1）评估临床疗效。在新辅助治疗前和每两个治疗周期后，使用动态对比增强磁共振成像或乳腺超声评价乳腺病变。采用Mille-Payne分级进行病理疗效评估，pCR定义为乳腺和腋窝淋巴结无浸润性癌（ypTis/0ypN0）。

研究结果

1.基线特征

2019年03月01日至2020年12月31日，CSBrS的30家成员医院参与了这项研究，共有27,455例患者确诊为早期浸润性乳腺癌。其中，6135例为HER2阳性乳腺癌，占同期浸润性乳腺癌患者的22.3%。共有1838例患者接受曲妥珠单抗+化疗或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗新辅助治疗，占早期HER2阳性乳腺癌患者的30.0%。不同医院针对HER2阳性早期乳腺癌实施新辅助治疗的比例存在很大差距，范围在1.9%-67.6%之间。

排除不合格病例，本研究共纳入1032例患者（图1），中位年龄为50岁。472例（45.7%）纳入曲妥珠单抗组，560例（54.3%）纳入曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组。在初始资料中，两组在年龄、T分期、N分期、临床分期上均有统计学差异；而激素受体状态无统计学差异。30家参与医院分布在全国的18个省、市、自治区；接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗新辅助治疗的患者百分比与地区经济发展水平（人均国内生产总值，GDP）无统计学相关性（P=0.8，B=3.9E-7，t=0.3）。经1:1比例PSM方法匹配后，两组基线特征基本一致。

图1.PSM前后早期HER2阳性乳腺癌患者的临床病理特征

2.病理疗效结果

病理疗效评估显示，总人群中pCR率为47.2%（487/1032），曲妥珠单抗组和曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组的pCR率分别为34.5%（163/472）和57.9%（324/560）。在排除混杂因素（年龄、T分期、N分期、临床分期、激素受体状态）进行PSM后，共有798例患者纳入统计分析，每组399例。两组的pCR率有显著统计学差异（P＜0.001，χ2=20.6）（图2）。

图2.两组患者PSM后病理疗效比较

3.安全性结果

在完成曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗新辅助治疗的560例患者中，321例有完整的不良反应事件（AE）记录。具体而言，24例患者（7.5%）发生4级AE，其他患者发生3级或以下AE，未导致治疗延迟。最常见AE包括粒细胞计数减少（31.2%）、脱发（25.9%）和恶心呕吐（22.1%）（图3）。入组时或随访期间，未观察到左心室射血分数下降超过10%或其他严重心血管AE。

图3.早期HER2阳性乳腺癌患者的主要AE（N=321）

讨论与思考

中国乳腺癌的发病率逐年增加^[8]，其中HER2阳性乳腺癌占总体乳腺癌病例的15%-20%^[9]。目前，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗均在中国获批上市，并纳入医保，丰富HER2阳性乳腺癌患者的治疗选择。近年来，国内外乳腺癌指南对HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的建议不断更新。2021年CSCO乳腺癌诊疗指南以高级别证据推荐曲妥珠单抗+化疗或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的新辅助方案用于早期HER2阳性乳腺癌患者的治疗^[2]。在此基础上，CSBrS在中国开展多中心研究评估早期HER2阳性乳腺癌患者接受包含曲妥珠单抗或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案新辅助治疗的临床疗效，展示真实世界的临床诊疗现状和结果，推动中国早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗规范化进程。

CSBrS-015研究纳入了2019年3月至2020年12月期间在CSBrS 30家成员医院收治的27,455例新发早期浸润性乳腺癌患者。其中，6135例为HER2阳性乳腺癌，占同期收治乳腺癌患者的22.3%。这一研究结果与既往文献报道的HER2阳性乳腺癌比例一致。

近年来，国内外乳腺癌指南已明确推荐早期HER2阳性乳腺癌（≥T2或≥N1）是新辅助治疗的适应证^[1,2]。在英国进行的一项调查显示，约40%的早期HER2阳性乳腺癌患者接受了新辅助治疗^[10]，而在美国进行的一项研究中报告的比例为26.9%^[11]。本研究中，6135例早期HER2阳性乳腺癌患者中的1838例（30.0%）接受了新辅助治疗。然而，不同医院针对HER2阳性早期乳腺癌实施新辅助治疗的比例存在很大差距，表明在我国，早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的临床实施有待进一步规范。

2012年发表的NeoSphere研究首次确定了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗在新辅助治疗的作用^[4]。PEONY研究则在亚洲患者中验证了这一研究结果，曲帕双靶联合治疗显著提高总体pCR率。一项大型Meta分析也表明双靶联合新辅助化疗显著提高pCR率^[12]。本研究表明，年龄、N分期、临床分期（TNM）对临床医生选择曲妥珠单抗+化疗还是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗作为新辅助治疗方案有明显影响。对于年龄＜35岁、N分期或临床晚期的患者，临床医生更倾向于选择曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的新辅助治疗。

针对早期HER2阳性乳腺癌选择有效的新辅助治疗可以获得较高的pCR率，且达到pCR的患者相比未达到pCR的患者有更长的DFS和OS^[6,7]。研究表明，接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的早期HER2阳性乳腺癌患者pCR率为55%～66.2%^[5,12]。在这项研究中，曲妥珠单抗+化疗的新辅助治疗产生了34.5%的pCR率，而曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的新辅助治疗的pCR率为57.9%。双靶治疗的pCR率明显高于单靶向治疗，PSM后两组pCR率有统计学差异（P＜0.001，X²=20.6），与文献报道一致^[12,13]。在本研究中，54.3%（560/1032）的患者接受了曲帕双靶+化疗的新辅助治疗，获得较高的pCR率；45.7%（472/1032）的患者接受曲妥珠单抗+化疗的新辅助治疗，pCR率不尽如人意。该研究结果证实，在中国人群中，双靶新辅助治疗方案的pCR率优于单靶方案，与国际临床实践和认知相一致。科学客观地确定新辅助治疗的适应证，规范新辅助治疗的实施，为提高早期HER2阳性乳腺癌的临床诊疗水平提供重要依据。这项研究还证明，尽管接受双靶向新辅助治疗的患者处于更晚期的临床阶段，但pCR率更高。

既往研究发现，曲帕双靶联合化疗的新辅助方案常见AE包括脱发、粒细胞计数减少、腹泻、恶心呕吐、贫血、转氨酶水平升高等^[4,13]。在本研究中，最常见AE包括粒细胞计数减少、脱发和恶心呕吐。超过30%的患者发生粒细胞缺乏，5.4%的患者发生4级骨髓抑制。这些结果与其他报告相似。其他AE均为3级及以下，均未对患者造成严重伤害或延迟治疗。对高危患者建立良好的临床药师监督随访制度，加强一级预防，合理使用重组人粒细胞集落刺激因子、聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子等药物，是有效降低常见血液学毒性事件（如粒细胞缺乏）发生率，提高患者依从性和治疗连续性的关键。

本研究是多中心真实世界研究，接受曲帕双靶+化疗新辅助治疗的患者虽然pCR率达到57.9%，但仍有42.1%的患者未获得pCR。研究者认为non-pCR患者的后续治疗应制定个体化方案，充分考虑新辅助治疗后的残余肿瘤负荷。同时，由于该新型靶向药物上市时间较短，缺乏长期预后结果，需要在新的多中心研究中补充相关随访信息。

综上所述，接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗新辅助治疗的患者pCR率优于接受曲妥珠单抗+化疗新辅助治疗的患者，且毒副作用可耐受。这项针对中国人群的多中心真实世界研究证实，在中国人群中，标准双靶治疗方案的pCR率优于单靶方案，应进一步推动双靶新辅助方案在全国的普及。

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审批编号：CN-108106有效期至：2023-12-26

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