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中国HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的真实世界状况

中国HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的真实世界状况

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HER2阳性早期乳腺癌接受新辅助治疗后获得病理学完全缓解(pCR)的患者可延长总生存期(OS)和无疾病生存期(DFS),因此包括NCCN指南和CSCO指南均推荐具有新辅助治疗指征的HER2阳性早期乳腺癌接受曲妥珠单抗+化疗等方案的新辅助治疗[1,2]。目前在中国,HER2阳性早期乳腺癌患者接受新辅助治疗的相关疗效数据报道比较有限。鉴于此,由中华医学会外科学分会乳腺外科学组发起一项真实世界研究(CSBrS-015)针对中国患者分析早期HER2阳性乳腺癌接受新辅助治疗的近期疗效及毒副反应情况,旨在推动中国早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的规范化进程。研究结果显示,曲妥株单抗和帕妥珠单抗+化疗(HP+化疗)双靶新辅助治疗患者的病理学完全缓解(pCR)率达到57.9%。但不同医院针对HER2阳性早期乳腺癌实施新辅助治疗的比例存在很大差距,总体HER2阳性早期乳腺癌接受联合靶向药物新辅助治疗患者的比例仅约30%;进行新辅助治疗的患者中接受双靶治疗和单靶的比例分别为54.3%和45.7%[3]。现撷取重点整理如下,供读者参考。

研究背景

多项临床研究和荟萃分析已证实,在接受新辅助治疗(包括曲妥珠单抗+化疗和曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗)的早期人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌患者中,pCR率可达到30%-60%[4-6],并且总生存期(OS)和无病生存期(DFS)也有显著改善[6-7]

在2019年3月,国家药品监督管理局(NMPA)已经批准使用帕妥珠单抗作为早期HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗。2021年,中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南以高级别证据推荐有适应证的早期HER2阳性乳腺癌应接受新辅助治疗,包括曲妥珠单抗+化疗和曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗[1,2]。然而,迄今为止,关于新辅助治疗在我国不同地区HER2阳性乳腺癌患者的临床疗效鲜有报道。

因此,中华医学会外科学会分会乳腺外科学组(CSBrS)针对2019年3月至2020年12月期间接受新辅助治疗的早期HER2阳性乳腺癌患者的临床数据进行了一项多中心研究(CSBrS-015),分析新辅助治疗的近期疗效和毒副作用。

患者和方法

本研究纳入在2019年3月1日至2020年12月31日期间在CSBrS成员单位收治的早期HER2阳性浸润性乳腺癌患者。分别接受新辅助曲妥珠单抗+化疗或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗。纳入标准如下:经粗针穿刺活检确诊为HER2阳性女性乳腺癌;符合新辅助治疗适应症;根据美国国家综合癌症网络(NCCN)乳腺癌临床实践指南或CSCO乳腺癌诊疗指南,接受曲妥珠单抗+化疗或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的新辅助治疗;至少治疗4个周期,按计划进行手术治疗;并有完整的临床病理资料。排除标准包括:远处转移;临床病理资料不全;新辅助治疗少于4个周期;或手术治疗不完整。

采用实体瘤疗效评价标准1.1(RECIST 1.1)评估临床疗效。在新辅助治疗前和每两个治疗周期后,使用动态对比增强磁共振成像或乳腺超声评价乳腺病变。采用Mille-Payne分级进行病理疗效评估,pCR定义为乳腺和腋窝淋巴结无浸润性癌(ypTis/0ypN0)。

研究结果

1.基线特征

2019年03月01日至2020年12月31日,CSBrS的30家成员医院参与了这项研究,共有27,455例患者确诊为早期浸润性乳腺癌。其中,6135例为HER2阳性乳腺癌,占同期浸润性乳腺癌患者的22.3%。共有1838例患者接受曲妥珠单抗+化疗或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗新辅助治疗,占早期HER2阳性乳腺癌患者的30.0%。不同医院针对HER2阳性早期乳腺癌实施新辅助治疗的比例存在很大差距,范围在1.9%-67.6%之间。

排除不合格病例,本研究共纳入1032例患者(图1),中位年龄为50岁。472例(45.7%)纳入曲妥珠单抗组,560例(54.3%)纳入曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组。在初始资料中,两组在年龄、T分期、N分期、临床分期上均有统计学差异;而激素受体状态无统计学差异。30家参与医院分布在全国的18个省、市、自治区;接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗新辅助治疗的患者百分比与地区经济发展水平(人均国内生产总值,GDP)无统计学相关性(P=0.8,B=3.9E-7,t=0.3)。经1:1比例PSM方法匹配后,两组基线特征基本一致。

图1.PSM前后早期HER2阳性乳腺癌患者的临床病理特征

2.病理疗效结果

病理疗效评估显示,总人群中pCR率为47.2%(487/1032),曲妥珠单抗组和曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组的pCR率分别为34.5%(163/472)和57.9%(324/560)。在排除混杂因素(年龄、T分期、N分期、临床分期、激素受体状态)进行PSM后,共有798例患者纳入统计分析,每组399例。两组的pCR率有显著统计学差异(P<0.001,χ2=20.6)(图2)。

图2.两组患者PSM后病理疗效比较

3.安全性结果

在完成曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗新辅助治疗的560例患者中,321例有完整的不良反应事件(AE)记录。具体而言,24例患者(7.5%)发生4级AE,其他患者发生3级或以下AE,未导致治疗延迟。最常见AE包括粒细胞计数减少(31.2%)、脱发(25.9%)和恶心呕吐(22.1%)(图3)。入组时或随访期间,未观察到左心室射血分数下降超过10%或其他严重心血管AE。

图3.早期HER2阳性乳腺癌患者的主要AE(N=321)

讨论与思考

中国乳腺癌的发病率逐年增加[8],其中HER2阳性乳腺癌占总体乳腺癌病例的15%-20%[9]。目前,曲妥珠单抗和帕妥珠单抗均在中国获批上市,并纳入医保,丰富HER2阳性乳腺癌患者的治疗选择。近年来,国内外乳腺癌指南对HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的建议不断更新。2021年CSCO乳腺癌诊疗指南以高级别证据推荐曲妥珠单抗+化疗或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的新辅助方案用于早期HER2阳性乳腺癌患者的治疗[2]。在此基础上,CSBrS在中国开展多中心研究评估早期HER2阳性乳腺癌患者接受包含曲妥珠单抗或曲妥珠单抗+帕妥珠单抗方案新辅助治疗的临床疗效,展示真实世界的临床诊疗现状和结果,推动中国早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗规范化进程。

CSBrS-015研究纳入了2019年3月至2020年12月期间在CSBrS 30家成员医院收治的27,455例新发早期浸润性乳腺癌患者。其中,6135例为HER2阳性乳腺癌,占同期收治乳腺癌患者的22.3%。这一研究结果与既往文献报道的HER2阳性乳腺癌比例一致。

近年来,国内外乳腺癌指南已明确推荐早期HER2阳性乳腺癌(≥T2或≥N1)是新辅助治疗的适应证[1,2]在英国进行的一项调查显示,约40%的早期HER2阳性乳腺癌患者接受了新辅助治疗[10],而在美国进行的一项研究中报告的比例为26.9%[11]本研究中,6135例早期HER2阳性乳腺癌患者中的1838例(30.0%)接受了新辅助治疗。然而,不同医院针对HER2阳性早期乳腺癌实施新辅助治疗的比例存在很大差距,表明在我国,早期HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的临床实施有待进一步规范。

2012年发表的NeoSphere研究首次确定了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双靶治疗在新辅助治疗的作用[4]PEONY研究则在亚洲患者中验证了这一研究结果,曲帕双靶联合治疗显著提高总体pCR率。一项大型Meta分析也表明双靶联合新辅助化疗显著提高pCR率[12]本研究表明,年龄、N分期、临床分期(TNM)对临床医生选择曲妥珠单抗+化疗还是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗作为新辅助治疗方案有明显影响。对于年龄<35岁、N分期或临床晚期的患者,临床医生更倾向于选择曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的新辅助治疗。

针对早期HER2阳性乳腺癌选择有效的新辅助治疗可以获得较高的pCR率,且达到pCR的患者相比未达到pCR的患者有更长的DFS和OS[6,7]。研究表明,接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的早期HER2阳性乳腺癌患者pCR率为55%~66.2%[5,12]。在这项研究中,曲妥珠单抗+化疗的新辅助治疗产生了34.5%的pCR率,而曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗的新辅助治疗的pCR率为57.9%。双靶治疗的pCR率明显高于单靶向治疗,PSM后两组pCR率有统计学差异(P<0.001,X2=20.6),与文献报道一致[12,13]。在本研究中,54.3%(560/1032)的患者接受了曲帕双靶+化疗的新辅助治疗,获得较高的pCR率;45.7%(472/1032)的患者接受曲妥珠单抗+化疗的新辅助治疗,pCR率不尽如人意。该研究结果证实,在中国人群中,双靶新辅助治疗方案的pCR率优于单靶方案,与国际临床实践和认知相一致。科学客观地确定新辅助治疗的适应证,规范新辅助治疗的实施,为提高早期HER2阳性乳腺癌的临床诊疗水平提供重要依据。这项研究还证明,尽管接受双靶向新辅助治疗的患者处于更晚期的临床阶段,但pCR率更高。

既往研究发现,曲帕双靶联合化疗的新辅助方案常见AE包括脱发、粒细胞计数减少、腹泻、恶心呕吐、贫血、转氨酶水平升高等[4,13]。在本研究中,最常见AE包括粒细胞计数减少、脱发和恶心呕吐。超过30%的患者发生粒细胞缺乏,5.4%的患者发生4级骨髓抑制。这些结果与其他报告相似。其他AE均为3级及以下,均未对患者造成严重伤害或延迟治疗。对高危患者建立良好的临床药师监督随访制度,加强一级预防,合理使用重组人粒细胞集落刺激因子、聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子等药物,是有效降低常见血液学毒性事件(如粒细胞缺乏)发生率,提高患者依从性和治疗连续性的关键。

本研究是多中心真实世界研究,接受曲帕双靶+化疗新辅助治疗的患者虽然pCR率达到57.9%,但仍有42.1%的患者未获得pCR。研究者认为non-pCR患者的后续治疗应制定个体化方案,充分考虑新辅助治疗后的残余肿瘤负荷。同时,由于该新型靶向药物上市时间较短,缺乏长期预后结果,需要在新的多中心研究中补充相关随访信息。

综上所述,接受曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗新辅助治疗的患者pCR率优于接受曲妥珠单抗+化疗新辅助治疗的患者,且毒副作用可耐受。这项针对中国人群的多中心真实世界研究证实,在中国人群中,标准双靶治疗方案的pCR率优于单靶方案,应进一步推动双靶新辅助方案在全国的普及。

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