斗转星移，渐入佳境--且看HER2低表达的崛起之路
探索HER2低表达有哪些意义，其概念和特征有哪些，目前的研究进展和未来展望又如何？
新型ADC药物的问世，打破了常规抗HER2靶向治疗依赖HER2受体表达或基因扩增的局面，使得HER2低表达成为新的乳腺癌治疗分型，由此开创了乳腺癌治疗新局面。随着研究的深入，HER2低表达在乳腺癌中的重要性日益显著，已然成为当前乳腺癌诊疗领域的热点探索方向。ADC Academy特邀北京协和医院孙强教授共话HER2低表达领域热点，展望未来发展。
HR+/HER2-和TNBC乳腺癌尚存治疗困境--后线获益，仍待提升
随着医疗水平的进步和治疗药物的快速发展，晚期乳腺癌的总生存不断延长，但是不同分子分型乳腺癌的生存率不尽相同。根据一项ESME队列研究（2008-2014）[1]，HER2阳性乳腺癌的总生存显著延长，而HR+/HER2-和三阴性乳腺癌（TNBC）的总生存却无显著变化。
图1. 晚期乳腺癌总生存不断延长，不同分子分型下的生存率却不尽相同
HER2低表达乳腺癌的概念和特征--备受关注，探索不断
2022年CSCO指南[11]指出，鉴于HER2低表达患者能够从新型ADC治疗中获益，因此，临床中在原有HER2阴性定义的基础上，将HER2 IHC 1+或IHC 2+且ISH阴性的患者定义为HER2低表达，而IHC 结果为0定义为 HER2 阴性。2022年CACA指南[9]也表明大多数临床研究将HER2 IHC 1+、IHC 2+且ISH检测阴性定义为HER2低表达。即国内诊疗指南均明确HER2低表达的定义为IHC 1+或IHC 2+/ISH-。
HER2低表达乳腺癌的临床研究进展--冲云破雾，欣欣向荣
深陷困局，HER2低表达亟待探索新型治疗策略
尽管传统抗HER2治疗为HER2阳性乳腺癌患者带来了显著的生存改善，但其在HER2低表达治疗领域的表现并不理想。NSABP B47研究[18]中，化疗基础上联合曲妥珠单抗辅助治疗未能给HER2低表达（定义为IHC 1+或IHC 2+且HER2/CEP17比值<2.0）乳腺癌患者带来进一步获益，曲妥珠单抗联合化疗组与单独化疗组的5年无侵袭性疾病生存率（IDFS，89.8%和89.2%）、5年无复发间期（RFI，92.7%和93.6%）以及5年总生存率（OS，94.8%和96.3%）均无显著差异。
帕妥珠单抗同样也在HER2低表达领域进行了尝试，一项II期研究纳入79例HER2低表达晚期后线乳腺癌患者[19]，旨在探索帕妥珠单抗420 mg/3w和1050mg/3w两种剂量的疗效，结果显示，总体客观缓解率（ORR）仅为2.5%，且两组的中位疾病进展时间（TTP）仅6.1周。
图2. HER2低表达乳腺癌未能从既往抗HER2靶向治疗中获益
图3. T-DM1在HER2低表达中的研究探索以失败告终
扭转乾坤，T-DXd开拓HER2低表达乳腺癌治疗新局面
直到新型ADC药物T-DXd的问世，治疗僵局才得以打破。Ⅰb期临床试验DS8201-A-J101[24]首次验证了T-DXd在HER2低表达人群中的治疗活性，该研究纳入了54例HER2低表达（IHC 1+和IHC 2+/ISH-）乳腺癌患者，在历经中位7.5线的既往治疗后，接受T-DXd治疗的中心评估的ORR高达37%，疾病控制率（DCR）高达87%，中位缓解持续时间（DOR）和中位PFS分别长达为10.4个月和11.1个月，并且所有亚组都观察到了获益。
DAISY研究是一项开放性、多中心II期临床研究[25]，以期评估T-DXd在HER2+、HER2低表达和HER2 0患者中的疗效，并探索耐药机制以及相关的生物标志物。2021年SABCS公布的研究数据表明，T-DXd在整体人群的最佳缓解率（BOR）为48.6%，中位DOR为8.5个月，中位PFS为7个月。从队列1到队列3，BOR分别为70.6%、37.5%和29.7%，中位PFS分别为11.1个月、6.7个月、4.2个月。研究结果表明，T-DXd对HER2低表达及HER2 0的人群同样有效。这提示既往HER2低表达依照HER2阴性乳腺癌进行治疗的方式亟待改变，而同时考虑到HER2 0患者并非HER2完全不表达，因此，肿瘤细胞上有限表达的HER2受体或将成为抗HER2治疗的潜在靶点。
图4. T-DXd在HER2低表达乳腺癌中的研究探索（DS8201-A-J101和DAISY）
DESTINY-Breast04是首个在HER2低表达乳腺癌中进行的随机III期临床试验，基于该研究成果，2022年8月5日，T-DXd治疗HER2低表达乳腺癌的适应症已经获得FDA批准。该研究数据首次正式公布于2022年ASCO大会，并同步刊登《新英格兰医学杂志》[26]。结果显示，HR阳性患者中，经盲态独立中心审查(BICR)评估的中位PFS，T-DXd组为10.1个月，约为化疗组（5.4个月）的2倍，疾病进展或死亡风险降低49%（HR=0.51；95% CI：0.40-0.64；p<0.001），且所有亚组的获益程度相似。在总人群（不考虑HR状态）中，T-DXd组的BICR评估的中位PFS为9.9个月，同样显著优于化疗组的5.1个月，疾病进展或死亡风险降低50%（R=0.50；95% CI：0.40-0.63；p<0.001）。在关键次要终点OS方面，HR阳性患者中两组的中位OS分别为23.9个月和17.5个月，死亡风险降低36%（HR=0.64；95% CI：0.48-0.86；p=0.003）。当不考虑HR状态时，T-DXd组的中位OS同样更优（23.4个月 vs 16.8个月，HR=0.64；95% CI：0.49-0.84；p=0.001）。在探索性终点HR阴性患者的中位PFS（8.5个月 vs 2.9个月）和中位OS（18.2个月 vs 8.3个月）方面，T-DXd组均显著优于化疗组。此外，不论HR状态如何，T-DXd组均达到≥50%的ORR（HR阳性：52.6%；HR阴性：50.0%）。
图5. DESTINY-Breast04研究的主要疗效数据
值得关注的是，尽管DB04研究中总人群的PFS和OS均为关键次要终点，但是该研究仍支持了FDA对于T-DXd治疗HER2低表达（无论HR状态如何）乳腺癌适应症的获批上市。这是因为考量一个研究结果能否用于支持药物上市，最关键的是该终点是否参与了临床试验设计统计学分析中一类错误的控制，而DB04研究中全体HER2低表达患者（包含HR-）为意向治疗人群（ITT），其PFS和OS作为关键次要终点，均参与了一类错误控制，具有统计学效能。在HR阴性人群样本量的考量方面，DB04研究中纳入的HR阴性患者数量依据真实世界流行病学数据计算得出，具有科学依据。真实世界中HER2低表达人群HR阳性相比HR阴性为88.2% vs 11.8%[14]，而DB04研究样本中HR阴性人群占比约为11%，与真实世界中HER2低表达人群的流行病学相符，并在探索性终点评估中进行了分析。另外，在HR阴性作为预设亚组进行的分析中，无论是PFS还是OS的风险比值与整体人群高度一致，而且在样本量有限的情况下， 风险比值HR的95%CI上限也小于1。所以，在DB04研究中我们看到了统计学意义与临床意义的统一。
总体而言，无论是研究设计还是研究结果，DB04研究充分证明了T-DXd在HER2低表达患者的临床获益。同时，T-DXd在全人群中的获益并非来自于HR阳性人群的疗效驱动，而是HR阴性人群本身也可获益，且获益程度与HR阳性人群一致。目前T-DXd已相继被2022年NCCN V4版、2022年ASCO指南以及2022年CBCS指南这些国内外权威指南纳入治疗推荐，由此表明DB04研究为晚期乳腺癌带来了新的治疗格局，改变了现有的临床实践，，而T-DXd则是HER2低表达乳腺癌的首个标准治疗药物。
方兴未艾，其他ADC能否跻身HER2低表达治疗队列有待进一步研究确证
随着ADC药物研发的推进，越来越多的ADC药物也在HER2低表达领域展开了积极探索。在RC48的I期剂量递增C001 CANCER(NCT02881138)和Ib期C003 CANCER (NCT03052634)两项研究的汇总分析中[27]，共纳入48例HER2低表达乳腺癌患者。结果表明，ORR和中位PFS分别为39.6%和5.7个月。其中IHC 2+/ISH-患者的ORR和中位PFS分别为42.9%和6.6个月。对于IHC 1+ 患者，由于COVID-19大流行导致一些患者治疗延迟，其ORR和中位PFS分别为30.8%和5.5个月。目前RC48针对HER2低表达转移性乳腺癌的Ⅲ期研究正在开展中，尚未有相关数据披露。
SYD985的Ⅰ期剂量爬坡研究[28]中，针对32例HR阳性HER2低表达乳腺癌患者，其ORR为28%，中位PFS为4.1个月；针对15例 HR阴性HER2低表达乳腺癌患者，其ORR为40%，中位PFS为4.9个月。SYD985治疗HER2低表达乳腺癌尚需要更多临床研究证据的积累。
在MRG002治疗HER2低表达晚期或转移性乳腺癌的多中心II期临床研究[29]中，共纳入56例HER2低表达乳腺癌患者，截至2022年4月20日，52例可评估患者的ORR和DCR分别为33%和75%，中位PFS为5.6个月。尽管MRG002的II期临床研究显示出初步疗效，但是仍需进一步的III期临床探索加以确证。
表1. 新型ADC药物在HER2低表达乳腺癌中的研究进展
新药迭起，双抗、三抗以及抗HER2疫苗进一步丰富HER2低表达治疗探索
目前其他新型药物也在积极开发中，例如双特异性HER2或HER3靶向抗体Zenocutuzumab，在接受过多线既往治疗、内分泌治疗耐药的HER2低表达转移性乳腺癌患者中显示出疗效优势。SAR443216是一款构建靶向HER2和T细胞的三特异性抗体，能同时靶向CD3/CD28/HER2，SAR443216在HER2低表达异种移植模型中已经显示出临床前有效性。目前一项在HER2低表达转移性乳腺癌模型中评估SAR443216治疗活性和安全性的I期临床试验正在进行中。除此之外，研究者开发了多种抗HER2疫苗，并在HER2阳性和HER2低表达乳腺癌中进行探索。其中，nelipepimut-S疫苗由HER2衍生肽E75联合免疫佐剂粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)组成，但在一项纳入HER2低表达乳腺癌患者的IIb期临床试验中，nelipepimut-S与曲妥珠单抗联合用于佐剂治疗，并未观察到DFS获益。尽管如此，目前其它抗HER2疫苗的相关研究正在开展中[12,30]。
HER2低表达乳腺癌未来的探索方向--高瞻远瞩，前景广阔
随着以T-DXd为代表的新型药物在HER2低表达乳腺癌治疗领域中临床数据的不断涌现，区分HER2低表达越来越重要。但临床实践中HER2低表达的区分存在着较大挑战，有研究表明，尽管不同医师对HER2阳性乳腺癌判读的一致率达100%，但针对HER2低表达以及HER2阴性乳腺癌，判读一致率仅约70%[31]。尤其是HER2 IHC 0和IHC 1+判读结果的一致性更差，有研究显示18位病理医师阅片的IHC 0 和IHC 1+一致率仅26%，而2+和3+的一致率为58%[32]。这也提示当前的HER2检测方法并不能准确区分IHC 0和IHC 1+，有必要探索新型检测技术，目前基于HER2蛋白质与mRNA水平的定量方法，如IHC图像数字分析、荧光标记、RT-PCR等都在积极探索中。另外，由于HER2 IHC结果判读过程中多种因素均可能影响最终HER2低表达的判读结果，而人工智能辅助判读能够提高IHC 0和IHC 1+判读结果的准确性，未来也值得进一步探索。
HER2表达是一个连续变量，DAISY研究[25]提示HER2 IHC 0乳腺癌患者接受T-DXd治疗仍有效，那么对于IHC 0-1+，肿瘤细胞微弱且不完全染色>0和≤10%的患者是否也能从中获益，同样成为值得临床思考的问题。鉴于此，有必要明确HER2低表达下限值，进一步挖掘T-DXd治疗获益人群。DESTINY-Breast06研究[33]旨在探索T-DXd相比研究者选择的化疗在HER2低表达乳腺癌患者中的疗效和安全性，研究纳入了700例HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH-患者，以及150例IHC 0-1+（其定义为10%或更少的肿瘤细胞中出现微弱或几乎不可见的膜染色）患者，期待该研究结果能为明确HER2低表达下限值提示方向。
目前ADC联合用药已经在HER2阳性乳腺癌中展现出卓越实力，在HER2低表达治疗领域也展开了积极探索。2022年SABCS大会公布的BEGONIA研究显示[34]，T-DXd联合度伐利尤单抗（队列6）治疗HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）TNBC患者，疗效评估显示，联合治疗的确认ORR为56.9%，IHC 1+和IHC 2+的患者分别为67.6%和38.1%。DESTINY-Breast08研究[35]是一项在HER2低表达晚期/转移性乳腺癌患者中评价T-DXd联合其他抗癌药物（卡培他滨、度伐利尤单抗+紫杉醇、Capivasertib、阿那曲唑、氟维司群）疗效和安全性的2部分、多组别、开放性、多中心试验，2022年ASCO大会公布的DB08研究中T-DXd+阿那曲唑和T-DXd+氟维司群队列的第1部分结果显示，整体安全性均良好，患者可耐受。这些研究共同提示，以ADC药物为基础的联合治疗模式也将成为未来的重要探索方向，有望进一步提高患者治疗获益。
总结
HER2低表达约占总体乳腺癌的半壁江山，基于新型ADC药物的涌现，逐渐登上乳腺癌诊疗领域的“主流舞台”，并由此激发了研究者们的探索热情。期待未来一系列研究成果能为HER2低表达乳腺癌诊疗领域不断注入新鲜血液，为众多HER2低表达乳腺癌患者带来更大生存希望。
专家介绍
孙 强 教授
北京协和医院乳腺外科主任
主任医师，教授，博士及博士后导师
北京医师协会乳腺疾病专家委员会主任委员
中国研究型医院协会乳腺疾病分会主任委员
北京乳腺病防治学会学术工作委员会主任委员
中国老年肿瘤学会乳腺癌专委会主任委员
中国微循环学会常务理事
农村地区两癌监测试点项目国家级专家
北京乳腺病防治学会外科专业委员会前任主任委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
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