随着德喜曲妥珠单抗(DS-8201, T-Dxd)在头对头试验中打败恩美曲妥珠单抗(Kadcyla, T-DM1)，HER2 ADC赛道的火爆程度可谓再攀高峰。但火热的背景，却依然难掩HER2靶点同质化严重的现实困境。继去年百奥泰终止HER2 ADC药物BAT8001研发后，前不久Ambrx公司也宣布暂停了HER2 ADC药物ARX788的内部开发，这一系列的动作接连引发市场对HER2 ADC赛道前景的担忧。与此同时，荣昌生物、乐普生物、恒瑞医药、科伦药业等国内药企正在加速突围。
HER2 ADC占比最高，DS-8201抢占市场先发优势
无论是百奥泰坚决终止HER2 ADC药物BAT8001的Ⅲ期临床试验，还是Ambrx公司暂停HER2 ADC药物ARX788的内部开发，都与全球ADC药物靶点布局扎推严重不无关系。根据医药魔方的数据显示，全球ADC药物在研管线靶点虽呈现出多样化发展的趋势，但目前主要集中在HER2(38.4%)，其次EGFR(11.9%)、TROP-2(9.9%)、Claudin 18.2(9.9%)等靶点的开发空间还很大。另外，适应症布局的集中度也非常高，肿瘤占比高达95.17%，其次为自身免疫性疾病(1.75%)、细菌感染(0.66%)等。与全球的研发趋势类似，国内ADC在研药物靶点同样集中在HER2(38.4%)，其次为EGFR(11.9%)、TROP-2(9.9%)、Claudin 18.2(9.9%)、c-Met(5.96%)、PSMA(5.3%)、CD19(5.3%)等靶点。同时，有95.2%的适应症为肿瘤领域，集中度非常高，其中以乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胃癌、结直肠癌等实体瘤为主；其次为自身免疫性疾病、细菌感染等。正是由于当前PSMA靶点竞争尚未激烈，Ambrx公司宣布在暂停HER2 ADC药物ARX788的内部开发后，会将研发重心放在PSMA ADC药物ARX517新药上。实际上，浙江医药控股子公司新码生物拥有Ambrx的ARX788和ARX305（靶向CD70的ADC，用于治疗CD70阳性肿瘤）的中国市场权益，今年7月公司还凭借这两款药物完成超4亿元B轮融资（本轮增资完成后估值超31亿元）。2021年1月，ARX788获得了FDA授予的针对HER2阳性乳腺癌的快速通道认定；同年3月，获得了FDA授予孤儿药资格，用于治疗HER2阳性胃癌和胃食管结合部癌；同年5月，又被国家药监局药品审评中心(CDE)纳入突破性治疗品种。但截至目前，ARX788仍未有一项适应症获批上市。反观强悍的竞争对手DS-8201(T-Dxd，Euhertu)，目前不仅已经在美国获批上市，而且适应症覆盖了乳腺癌、胃癌非小细胞肺癌、结直肠癌等多种常见实体肿瘤，并展现出良好的疗效。具体来看，目前DS-8201在美国批准上市的适应症，包括：2019年12月，治疗既往接受过曲妥珠单抗和帕妥珠单抗及T-DM1治疗后疾病进展、HER2阳性局晚期或转移性乳腺癌；2021年1月，用于经曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管结合部(GEJ)腺癌患者，这也是首个被批准治疗HER2阳性胃癌的ADC药物；2022年8月，用于既往接受过至少一种以上抗HER-2治疗的不可切除或转移性HER-2阳性乳腺癌成人患者的二线治疗；2022年8月11日，用于治疗携带激活性HER2突变的不可切除或转移性HER2阳性，之前接受过全身治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的成年患者，这也是首款获FDA批准的HER2突变NSCLC患者的药物/HER2靶向药，意味着肺癌又一靶点被攻克，极具里程碑意义。国内方面，第一三共和阿斯利康已经向国家药监局提交了DS-8201多项适应症的上市申请：今年3月，提交了用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者的上市申请，并于5月被纳入优先审评目录；8月11日，提交作为单一疗法治疗先前接受过全身治疗或在完成辅助化疗期间或六个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER2低表达(IHC1+或IHC2+/ISH-)乳腺癌患者的上市申请。可见，仅从市场先发优势而言，DS-8201已经遥遥领先于ARX788，而且凭借目前获批的多项极具市场发展空间潜力的适应症，也给全球其他ADC药企带来了极大压力。
ADC结构设计的“魔法”，DS-8201缘何“称雄”HER2 ADC赛道
如前文所述，DS-8201不仅攻克了肺癌的又一靶点，还将开启HER2低表达乳腺癌治疗的新时代，可谓达到了此前单抗、双抗等明星抗癌药物前所未有的高度。这也是为何ADC药物深受全球药企青睐的重要原因。作为一种将小分子细胞毒素药物通过连接子与单克隆抗体偶联形成的药物，ADC结合了抗体药物的高特异性、化疗的强杀伤力、小分子细胞毒药物的高活性等优势于一身，从而提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用。ADC的结构主要由抗体、细胞毒素(Payload)和Linker（连接子）三个组成要素构成。不同的设计方式，会对ADC药物最终的临床效果产生重大影响。其中，抗体决定了ADC的安全性，需选择亲和力高、免疫原性低以及靶抗原在肿瘤细胞表面高表达，具备肿瘤特异性的抗体，确保ADC高效识别肿瘤、兼顾抗体穿透性与稳定性等；细胞毒素决定了ADC的毒性，选用时要注意毒性，过高或过低都会影响到临床有效性；连接子决定了ADC的稳定性，如果使用稳定性差的连接子会增大脱靶毒性，带来较大的安全性风险。要特别注意的是，如果采取旁杀效应设计时，连接子-药物复合物的亲水性不宜过强。因为一旦抗体与连接子之间化学键稳定性太强、不容易断裂，就不能在ADC内化前提前释放细胞毒素，杀死肿瘤细胞附近的细胞，也就不能发挥出“旁观者效应”。所谓旁观者效应，是指ADC不仅能杀死目标肿瘤细胞，还包括周围的细胞（包括异质性肿瘤细胞和转移瘤细胞），从而提升疗效。以HER2 ADC为例。虽然荣昌生物的维迪西妥单抗(RC48)、浙江医药的ARX788、恩美曲妥珠单抗(Kadcyla，T-DM1)，都和DS-8201一样属于HER2 ADC，但由于各自的结构设计不一，导致最终的临床疗效出现差异。其中，抗体方面，T-DM1和DS-8201都选择了靶向HER2的曲妥珠单抗，维迪西妥单抗和ARX788却分别采取的是Disitamab（一种与曲妥珠单抗不同的HER2表位并对HER2亲和力更高的新型抗体）、改造曲妥珠单抗；连接子方面，维迪西妥单抗和DS-8201选用了可裂解型的连接子，因而能发挥出“旁观者效应”，而T-DM1和ARX788选用的是不可裂解型连接子；细胞毒素方面，维迪西妥单抗和ARX788都选用了MMAE（微管抑制剂），T-DM1选用了抑制微管聚集的化疗药物美坦新(DM1)，DS-8201选用了拓扑异构酶I抑制剂喜树碱衍生物(DXd)。如前文所述，不同的结构设计，使得ADC最终的临床效果各有差异。以抗体偶联比DAR（直接影响ADC药物的疗效和安全性）为例。其中，ARX788、T-DM1、RC48的DAR分别为1.9、3.5、4.0；DS-8201最高，达到8.0。综上可见，ADC药物研发的核心就在于结构设计。这既是一门科学，又是一门艺术。正如ADC被称为“魔法子弹”，结构设计也可算是一种“魔法”，决定着ADC的临床疗效。正是由于第一三共和阿斯利康采取了诸多创新的ADC设计，使得DS-8201在药物设计方面具备诸多优势，如载药毒性更强、DAR更高、均一性更好，因而取得了堪称惊艳的临床效果，才能在头对头试验中打败Kadcyla，并给ARX788等其他在研HER2 ADC带来巨大压力。
国内HER2 ADC“竞速赛”，荣昌、乐普、恒瑞、科伦争相突围
不过，虽然目前DS-8201成为了第三代ADC代表药物，也有着优异的疗效，却不可避免存在安全性风险，由于在多个适应症中会引发间质性肺炎，被FDA列入了黑框警告。这意味着，当前国内HER2 ADC药物仍存在一定的发展机遇。据统计，目前国内已有25款（含上市和引进）HER2 ADC进入临床阶段，其中临床进度最快的是已处于Ⅲ期临床的维迪西妥单抗（新适应症拓展），以及ARX788（浙江医药控股子公司新码生物）、TAA013（东曜药业）、SHR-A1811（恒瑞医药）。另外，科伦博泰（科伦药业子公司）的A166、石药集团的DP303c、美雅珂生物（乐普生物子公司）、复星医药、上海医药等国内药企的在研HER2 ADC均处于不同临床阶段。荣昌生物的维迪西妥单抗已获批胃癌、尿路上皮癌两项适应症，目前正在拓展用于治疗HER2低表达乳腺癌和肝转移性乳腺癌的新适应症，均已处于Ⅲ期临床。东曜药业的TAA013是一种含有曲妥珠单抗和美坦新衍生物（曲妥珠单抗-MCC-DM1），通过连接子SMCC与微管抑制剂DM1共价连接而成的ADC药物，用于治疗经曲妥珠单抗治疗失败的、不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌。2022年上半年，TAA013的Ⅲ期临床试验入组已结束，正进行受试者的随访。为此，东曜药业在苏州工业园区总部布局了ADC的商业化生产平台，搭建了从药品研发、中试工艺、临床生产到商业化生产的完整产业平台。乐普生物的MRG002是一种由糖链修饰曲妥珠单抗与vc-MMAE平台偶联而成的ADC。在Ib期临床研究入组了51名患者，在47名疗效可以评估的患者中，其ORR为53.2%。全部患者中，3级以上TRAE发生率为43.1%。目前，MRG002正在开展HER2过度表达乳腺癌、HER2低表达乳腺癌、二线或以上胃癌及胃食管结合部腺癌(GC/GEJC)、尿路上皮癌等多种常见恶性肿瘤的研发。2022年8月29日，美国FDA授予MRG002孤儿药资格认证，用于治疗胃癌及胃食管结合部腺癌(GC/GEJC)。科伦药业控股子公司科伦博泰与Sorrento Therapeutics合作开发的A166，采用新一代ADC技术，稳定linker偶联抗体和毒素，降低毒素脱离率，提升耐受性和安全性，从而提高药效。2022年上半年，A166首发适应症HER2+乳腺癌单臂关键II期研究完成所有患者入组，正在进行pre-NDA前准备工作。其他拓展Ib期研究（NSCLC，胃癌，结直肠癌等）正在按计划全力推动入组。恒瑞医药目前也在开展SHR-A1811单药和联合用药治疗实体肿瘤的临床试验，适应症覆盖乳腺癌、胃癌或胃食管结合部腺癌和结直肠癌、晚期非小细胞肺癌等。【参考资料】
2.《医疗行业深度报告：创新驱动，ADC药物发展加速》，西南证券3.《荣昌生物-688331-进军全球的成长阶段biopharma》，华泰证券【声明】
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