来源：一个生物狗的科普小园
作者：Y博的科普园
·新冠抗病毒药要起作用，不仅需要这个药物本身能有效抑制新冠病毒，也需要在关键器官，如呼吸系统等处，达到抑制新冠病毒所需的药物浓度。因此，当考虑递送一个药物的方式时，我们需要思考这个药物本身的分子特征是什么，不同递送方式下，人体会如何吸收这个分子，最后能不能抵达预期的器官组织，以及有多少的量可以抵达目标地。
本文1月16日首发于澎湃科技，中国刚批了两个国产抗病毒药，包括瑞德西韦前体的氘代药物VV116。探讨为什么瑞德西韦改口服那么难，也会帮助我们理性看待该如何分析一个新药的有效性。
如果问当下最热门的药物是什么，辉瑞新冠抗病毒药奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（Paxlovid）排第一几乎毫无争议。在国内疫情进入高峰后，新冠抗病毒药作为一个整体备受关注，除了Paxlovid之外，还有最近在中国获批的另一个新冠抗病毒药默沙东的莫诺拉韦（Molnupiravir），国产药则有已上市的河南真实生物科技有限公司的阿兹夫定，以及上海君实生物医药科技股份有限公司的VV116等。
有趣的是这些热门药物都是口服药，而最早的新冠抗病毒药——美国吉利德科学公司的瑞德西韦（Remdesivir），反倒是静脉注射的药物。同样对比强烈的是，瑞德西韦在新冠抗病毒药讨论热潮中极为沉寂。即便讨论到它，不少人也会说不是口服药，用起来不方便。口服与静脉注射在我们常人看来或许只是吃药方式的不同。出于对打针的天然恐惧，大部分人更偏好口服药。从医药专业考虑，口服与静脉注射代表的是两种完全不同的药物递送路径。决定口服与静脉注射间选择的，是药物的化学特征以及人体对药物的代谢吸收，涉及多个复杂因素。
药品研发的一个关键是把足量的有效药物送到希望药物起作用的位置。像新冠抗病毒药要起作用，不仅需要这个药物本身能有效抑制新冠病毒，也需要在关键器官，如呼吸系统等处，达到抑制新冠病毒所需的药物浓度。因此，当考虑递送一个药物的方式时，我们需要思考这个药物本身的分子特征是什么，不同递送方式下，人体会如何吸收这个分子，最后能不能抵达预期的器官组织，以及有多少的量可以抵达目标地。大多数人喜欢口服药甚于静脉注射药物，因为其服用更方便，不需要专门到医院打吊针。制药公司也会把这一点纳入药物开发的考量，但一个药要成为口服药，不能违背一些基本的化学、生理原则。静脉注射是直接把药物分子输入到人体的循环系统，是非常直接的系统性给药方式。口服则曲折很多，药物分子要经过消化系统，再进入循环系统。别小看在消化系统多溜达的这一圈，带来的麻烦非常多。消化道能够吸收的只能是小分子药物，大分子药物如抗体、胰岛素等，在消化道内会降解，类似食物中的蛋白质会被降解成氨基酸。因此，凡是大分子药物都不可能使用口服路径。可只要是小分子就一定能口服了吗？错！药物分子被吸收的位置在肠道，可口服的药物要先经过食道、胃，才会抵达肠道。其中胃是强酸性环境，一些药物分子在这种环境下不稳定，另一些则对胃有刺激性，身体会不耐受。这些分子需要考虑加个保护措施，防止在胃部释放，也就是做成肠溶剂形式。这在当下的药物生产里已经比较容易处理了，但让药物平安抵达肠道还只是万里长征第一步。到了肠道的小分子药物就都能被吸收吗？不是。能被有效吸收的一个前提是这些小分子药物能有效溶解——肠道不会吸收一个固体药片，只有溶解在液体里的药物才能被肠道“接受”。这意味着药物分子需要较好的溶解度。溶解和结晶是一个动态双向过程，药物分子在肠道里停留的时间也有限。口服药必须得做到在有限的时间内溶解出足够的量，供肠道吸收。肠道吸收的药物分子和其它营养物质一样，会先经由肝门脉运到肝脏，再进入全身的循环。肝脏又有很多能降解、代谢各种化学分子的酶，这又给口服药下了一个绊，有的分子因为很容易被肝脏降解或修改，口服递送可能不会有足够的活性成分抵达目标器官[1]。从上述口服药需要解决的困难中我们可以看到，一个药物分子要在口服这种给药途径下有效被人体吸收利用，对这个分子的化学特征（如溶解性等），以及人体对该分子的代谢方式（肝脏代谢影响）等都有特殊的要求。而且别忘了口服有意义的前提是，药物分子本身是个有治疗效用且足够安全的分子。我们可以对一些药物分子做改动，让它变得更适合口服，可是这些改动是否会对有效性、安全性有影响呢？这也是需要顾虑的。参考瑞德西韦的研发历程，不难发现这个药为了获得有效性已经经历了大量改动，而口服在这些关键改动前早已不重要了。瑞德西韦的研发始于开发广谱抗RNA病毒药的追求。早在新冠之前，不少对人类健康造成重大危害的RNA病毒就引起科学家的广泛关注，比如丙肝病毒（HCV），埃博拉（Ebola）病毒，以及呼吸道合胞病毒（RSV）等均是RNA病毒。开发一个能广谱抑制各种RNA病毒的药物成了一个具有潜在应用价值的方向。
顾名思义，RNA病毒的共同特征是以RNA为病毒基因组，广谱抑制这类病毒的一个方向，自然是抑制病毒RNA基因组的复制。RNA病毒复制自身基因组时，都需要通过RNA复制酶（RdRp）催化，将核糖核苷酸分子聚合在一起。也就是说，单体的核糖核苷酸分子是RNA基因组复制的底物。大家可能都知道DNA密码的ATGC，这些ATGC代表不同核酸，DNA中的这些核酸都是以脱氧核糖核苷酸的形式存在。而RNA类似，只是变成了AUGC，而且单体分子是核糖核苷酸，对比脱氧核糖核苷酸，核糖部分没有失去一个氧原子。如果把一个化学结构类似于核糖核苷酸的分子送入细胞内，寄生于细胞的RNA病毒的RdRp就可能与之结合，可类似核糖核苷酸的分子毕竟不是真的核糖核苷酸，这就可以干扰病毒基因组复制，达到抑制病毒的目的。附图.从瑞德西韦到最终活性成分（1-TP）的代谢过程瑞德西韦的原理也是如此。它最后起作用的活性成分与RNA基因组复制时需要的ATP（三磷酸腺苷，一种核苷酸）非常类似，即上图中的1-TP，就能与ATP竞争和病毒RdRp的结合，起到抑制病毒复制的作用。既然起作用的是1-TP，那可不可以直接用1-TP做药呢？
不行。因为1-TP和ATP一样带有三磷酸基团，带有很强的电荷。这类分子没法穿过细胞膜进入细胞。病毒寄生于细胞内，要抑制病毒复制，药物必须能进入细胞。1-TP这样的分子根本进不了细胞，自然也不可能变成药物抑制病毒。怎么绕过这个坎呢？科学家的对策是把分子上的磷酸基团去掉，这样就出现了一个化学上不带极性的中性分子可以进入细胞内，在瑞德西韦的例子里，就是瑞德西韦的前体GS-441524。GS-441524进入细胞后，经由细胞内存在的核苷核糖激酶催化，就带上了一个磷酸基团，成了图1中的1-MP，接下来再进一步转变为1-TP。那为什么不用GS-441524治疗新冠呢？为什么还要将它进一步改造成瑞德西韦呢？因为在HCV药物的研发过程中，科学家们发现GS-441524这类中性的核苷核糖类似物磷酸化到1-MP这一步效率比较低。这让研发瑞德西韦的科学家们觉得用GS-441524做药很难用合理的剂量做到有效抑制病毒。例如，可能需要让感染者使用大量的GS-441524才能在细胞内获得足够的1-TP抑制病毒复制，这存在人体能否耐受、毒副作用是否过强的潜在风险。因此，科学家把GS-441524又改造一回，做成了前药形式，也就是瑞德西韦。瑞德西韦作为一种前药，进入细胞后会经由细胞内的酶催化，释放出类似于1-MP的药物主体，再进一步转变为1-MP。注意，这里就绕过了GS-441524磷酸化到1-MP这一步，理论上大大增加了转变为活性分子1-TP的效率。GS-441524到瑞德西韦的这种改造在前几年的很多丙肝药物里就用过，也是为了解决类似的问题。可是一旦经过这种改造，瑞德西韦就彻底告别口服了。因为肝脏中有很多降解这类前药的酶，对丙肝药物来说问题不大，想药物起作用的器官就是肝脏。其它类型的疾病就会有问题。如果口服，瑞德西韦到肝脏后就会被改造一番，没法有足够的量抵达真正需要起作用的器官，比如新冠中的呼吸系统。所以瑞德西韦只能通过静脉注射给药。从上述瑞德西韦的研发过程可以看出，为了让足够多的有效成分出现在目标位置——比如新冠中呼吸系统的细胞内，可能需要对药物分子做各种改造，在保障有效安全的前提下，最终的分子未必还能顾及口服。瑞德西韦最初的研发大量参考了丙肝药物的思路，例如通过核糖核苷类似物抑制RNA病毒的RdRp。但随着许多原理类似但更为高效的丙肝药物出现，它的定位其实很早就偏离丙肝治疗，而是针对其它RNA病毒。或许可以和利巴韦林比较，利巴韦林是一种广谱抗病毒药物，也用于治疗丙肝与RSV，可是效果一般。瑞德西韦牺牲口服，用静脉注射换来的是在肝脏以外的器官获得较好的活性分子1-TP浓度。理论上，其它新一代高效丙肝药取代了利巴韦林在丙肝治疗中的位置，而瑞德西韦可以尝试取代利巴韦林在RSV治疗中的地位。RSV是一种常见呼吸道病毒，一般在老人与新生儿中才会引发严重疾病。它也是瑞德西韦最初的假想敌。但在2013年西非暴发了埃博拉疫情，此时瑞德西韦作为一种广谱抗RNA病毒药，就成了治疗Ebola的种子选手。而在一系列临床前试验——包括猴类动物模型试验里，瑞德西韦也展现了抑制Ebola病毒的希望[3]。只不过还未等临床试验得以进行，2016年西非的埃博拉疫情就消失了。直到2018年，在非洲刚果等地又暴发埃博拉疫情后，瑞德西韦才和另外三个抗体类药物一起做了临床试验，可最终结果是两个抗体药物的试验组显示了更低的病死率，瑞德西韦没能证明自己[4]。这也提醒我们，对于新药只能通过完善的临床试验去验证，不能简单以理论上的病毒抑制作用或动物模型结果来下结论。在新冠疫情暴发后，瑞德西韦广谱抑制RNA病毒的潜力再次让它成为最有希望的新冠抗病毒药物。在疫情初期，我们的注意力都在如何治疗重症患者上，因此最早在中国进行的临床试验也是针对重症患者。这在现在看来似乎不太明智——在病毒感染早期抑制病毒复制更有希望产生好的治疗效果，可当时的疫情状况让防重症远不如治重症急迫。很遗憾的是，瑞德西韦在重症患者没有显示出明显疗效[5]。后来在病情更轻的住院患者以及非住院患者中，科学家发现在感染早期（住院患者症状出现10天内，非住院7天内）使用瑞德西韦，可以延缓疾病进展以及降低重症死亡风险[6]。这些作用也让瑞德西韦成了第一个科学验证且广泛使用的新冠抗病毒药。可在证明了瑞德西韦有用之后，它作为静脉注射药物的使用不便成了医学界的困扰。住院病人还好说，非住院病人使用瑞德西韦需要连续3天打吊针，未免付出过大。也在此时，越来越多人提出把瑞德西韦改造回去，做成口服药。之所以说是改造回去，是因为很多人都看上了瑞德西韦的前体GS-441524。怎么好不容易把GS-441524改成瑞德西韦，又要改回去呢？这还真的只是为了口服。从GS-441524到瑞德西韦的前药改造让瑞德西韦成了一个在肝脏极易被代谢的药物，因此不可能作为口服药使用。GS-441524不一样，它是有可能做出口服药的。其它因素也让很多人对GS-441524充满了念想。猫中有一种由猫冠状病毒引起的叫猫传染性腹膜炎的致命疾病。而GS-441524在一些体外实验中显示了对猫冠状病毒极好的抑制作用，一些动物实验还显示了不错的治疗效果，有一些兽医会使用GS-441524治疗患病的家猫[7]。基于这些原因，有科学家提出GS-441524应该作为一个口服的新冠抗病毒来研究。除了潜在的口服优势，GS-441524在合成上也更简单，生产成本会更低。此外，在注射瑞德西韦后，血液中可以在较长时间内检测到GS-441524，而瑞德西韦本身在体内存在的时间却很短，有科学家据此推断瑞德西韦在体内很快就降解为GS-441524，实际进入细胞起抑制病毒作用的可能也是GS-441524[8]。不过瑞德西韦研发药企吉利德的科学家看法不同，他们比较了静脉注射GS-441524与瑞德西韦的药物代谢特征，发现在用了四倍分子量的GS-441524后，肺部组织内的抗病毒活性成分1-TP的浓度仅为瑞德西韦的四分之一[2]。这在吉利德看来，证明了瑞德西韦是一个能更高效把抗病毒活性分子送到目标组织内的药物，而GS-441524很难保证这一点。此外，GS-441524在一些物种中的生物利用度低，即口服后能进入循环系统的药物比例低。这更让吉利德觉得改用GS-441524风险大，收益小。当然，也有人指出GS-441524的专利到期时间更早，从商业利益角度看，开发GS-441524对吉利德来说是更糟糕的选择。就算GS-441524很难作为一个有效的新冠抗病毒药，是否有另一种不同于瑞德西韦的改造方法，改出一种类似于瑞德西韦，但可以口服的抗病毒药呢？
很多科学家也做了类似尝试。吉利德在GS-441524的基础上做过另一个前药，代号GS-621763。不同于瑞德西韦的前药改造，这是一个口服药，改造的目的是增加口服的生物利用度，而GS-621763口服吸收后会在血浆里转化为GS-441524。在动物模型实验里，GS-621763也显示了抑制新冠病毒的作用[9]。但值得注意的是，在水貂模型里，30mg/kg的GS-621763剂量对比10mg/kg的瑞德西韦，最终肺部的活性抗病毒成分（1-TP）仅为后者的四分之一。不过在同一个模型里，20mg/kg的GS-621763显示了抑制新冠病毒的疗效，对应到人体每日的剂量大约为250mg，是一个可行的药物剂量。从GS-621763的研究我们不难看出，基于GS-441524的口服新冠抗病毒药研发，还是取决于最终在目标器官——呼吸系统中，能否达到足够抑制新冠病毒的活性抗病毒成分。而这在很大程度上也需要一些猜测。不同细胞中GS-441524转化为1-TP的效率很可能不同，不同物种间会有差异——动物模型与人很难绝对对应，1-TP达到多少量对应临床有效性也不确定。这些不确定性会让同一个口服版“瑞德西韦”在不同科学家眼里看来完全不同，有人会认为值得一试，另一些人会认为多半没戏。吉利德目前没有把GS-621763推入临床试验，而是选了另一个基于GS-441524的前药GS-5245进入临床试验，尚在一期中。中国的一个研究团队也合成并分析过GS-5245在小鼠模型中的抑制新冠病毒作用[10]。GS-441524改造口服药最引人关注的或许是国产抗病毒药VV116。VV116是一个氘代药，即一些氢原子改成了同位素氘。这种改进一方面可以改善药物代谢特征，让一些药物在体内维持时间更久，另一方面也可以规避专利。从发表的文章看，VV116改善了生物利用度，也在动物模型里显示了抗新冠病毒作用[11]。不过，无论是VV116还是GS-5245，更为关键的还是在设计良好的临床试验中真正证明自己的有效性。参考瑞德西韦的研发史，从活性抗病毒成分1-TP到瑞德西韦，一切改造都是希望最终能有更多抗病毒成分出现在目标组织内。即便如此，在动物实验里看着颇有希望的抗埃博拉病毒作用最后并未在临床试验里显现出来。如今重新把瑞德西韦改为口服药时也是一样，改造的过程虽以增加口服生物利用度、药物代谢特征为目标，但最终还是要在真实的患者中验证疗效。1.https://www.merckmanuals.com/home/drugs/administration-and-kinetics-of-drugs/drug-administration
2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8887656/
3.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5551389/
4.https://www.science.org/content/article/finally-some-good-news-about-ebola-two-new-treatments-dramatically-lower-death-rate
5.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31022-9/fulltext
6.https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/management/clinical-management-of-adults/hospitalized-adults--therapeutic-management/
7.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6435921/
8.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7315846/
9.https://www.nature.com/articles/s41467-021-26760-4
10.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9161374/
11.https://www.nature.com/articles/s41422-021-00570-1
