一文读懂：难治性高血压逐步诊疗法

图1 降压管理策略

注：本流程图改编自AHA降压治疗科学声明

2017 ACC/AHA指南将高血压定义为≥130/80 mmHg，至少测量2次获得2个读数。其较2003版指南更严格，其高血压标准为≥140/90 mmHg。根据最新定义，美国高血压患病率从约32%上升到47%。

目前我国高血压指南仍应用140/90 mmHg的诊断标准。

血压目标可根据患者特征、药物副作用、患者耐受性和偏好个体性制定。

对于有心血管疾病或未来10年内动脉粥样硬化心血管疾病事件风险约为10%或更高的患者，2017 ACC/AHA指南建议应用低于130/80 mmHg的降压目标。

对于风险较低患者，ACC/AHA指南认为达到同样的目标可能是合理的。

对于慢性肾病患者，2021年肾脏疾病指南建议，根据适当的血压测量，将收缩压保持在＜120 mmHg。该建议主要基于收缩压干预试验（SPRINT）中证实该较低的血压目标对心血管的益处。

美国糖尿病协会（ADA）建议糖尿病患者的目标血压低于130/80 mmHg。

然而，大多数患者并未达到上述降压目标。

ACC/AHA将难治性高血压定义为尽管接受了3种不同作用机制的药物治疗，但血压仍高于目标值。所有治疗药物必须达到最大耐受剂量，最好包括长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）和利尿剂。至少服用4种降压药物后血压可被控制的高血压也被称为难治性高血压。

血压控制未达到最佳、药物依从性差、白大衣效应或不良的测量技术或可导致假性高血压。

表观难治性高血压则是指符合难治性高血压标准，但未证实药物依从性是否较好、药物是否达到最大耐受剂量，或未进行诊室外血压监测以排除白大衣效应的患者。

难治性高血压诊断需除外由于药物依从性差、血压测量不佳和白大衣效应引起的假性难治性高血压。

1.药物依从性

药物依从性是指药物处方方式与患者实际服用方式之间的差异。目前，很难确定表观难治性高血压的患病率。研究表明，该比例在3%-86%之间；荟萃分析显示约为31%。

药物依从性较难确定，但现有的几项技术或有所帮助：①某些实验室提供血清和尿液分析来检测降压药物的代谢产物；②药物应用剂量和药丸记录也有助于依从性评估。

研究显示，直接观察法可使难治性高血压降低29%，但这些方法均具有局限性，例如患者自我报告的不准确性、测量药物代谢产物的不实用性和成本等。

确保患者了解其用药说明，并让其参与共同决策，对于提供依从性至关重要。

2.血压测量是否准确

准确的血压测量需要合适的技术、袖带尺寸和经验证的设备，如表1所示。

表1正确的血压测量

自动化诊室血压测量（AOBP）较诊室常规手动血压测量设备更受青睐。患者应在一次坐位测量时读取多个血压读数。一项研究显示，AOBP测得的平均收缩压较手动诊室血压低11 mmHg，与动态血压监测（ABPM）结果更为一致。

听诊血压测量不准确的原因包括操作者机能不足、听不到科罗特科夫音（ Korotkoff sounds）以及终末读数偏差。如果应用听诊技术测量血压，则应仔细注意操作人员的培训，选择合适袖带尺寸和技术。此外，与示波法（振荡法）血压计相比，无液血压计需要进行更频繁的校准。

3.诊室外血压是多少？

现有指南建议进行诊室外血压测量，作为诊室内血压测量的补充，以控制血压。其有利于提高诊断准确性，且有助于检查其他形式的高血压，如白大衣性高血压或隐匿性高血压。

诊室外血压测量有两种监测方法，动态血压检查和自我血压测量。自我血压测量患者可每天定期测量血压。尽管目前尚无指南或共识推荐家庭自测血压的最佳时间表，但每日早晚可进行2-3次连续血压测量，每次至少测量3次，理想情况下可每月连续测量5-7天。我们推荐在服用降压药物前测量血压，以更好地评估血压控制情况。

ABPM可记录24h内的血压，其优点是能够测量夜间血压。在睡眠期间，血压通常会下降10%-20%，非杓型高血压患者更易发生心血管事件。

在未接受降压药物治疗的人群中，白大衣性高血压患者的诊室血压读数升高，但诊室外血压读数正常（表2）。在接受降压药物治疗的患者中，白大衣效应相同，28%-39%的难治性高血压患者或出现白大衣效益。与正常血压患者，未经治疗的白大衣高血压与更高的心血管事件风险相关。

隐匿性高血压患者的诊室血压读数正常，诊室外血压读数升高。隐匿性高血压患者发生心血管事件的风险比正常血压或白大衣性高血压患者高。

表2 进行高血压治疗患者的诊室内和诊室外血压形式

1.肥胖

肥胖与血压升高的相关性已得到证实。NHANES试验证实，体重指数（BMI）≥30 kg/m²患者难治性高血压或表观难治性高血压的发生率为体重正常者的2倍。

肥胖相关性高血压的致病机制包括盐敏感性增加、交感神经系统活性增加、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，及脂肪组织分泌醛固酮等。

2.钠摄入量较高

钠摄入量增加或可使血压升高，且这种影响在某些人群（盐敏感人群）中更为严重，包括老年人、黑人和慢性肾病患者。

建议患者每日饮食的钠摄入量＜2g（5g盐），且进行包含低钠富钾水果/蔬菜的DASH饮食模式和低脂乳制品饮食，因为目前已证实这两种组合比单独使用任何一种都有效。

3.运动

目前已证实，有氧运动可降低高血压和顽固性高血压患者的血压。顽固性高血压患者进行8-12周的跑步锻炼后，日间收缩压降低了5.9 mmHg。另一项研究显示，每周进行3次温水游泳60 min，持续2周，可降低24h动态收缩压12 mmHg，舒张压9mmHg。

建议患者每周至少进行150 min的中等强度有氧运动或每周75 min的剧烈有氧运动。等张和动态阻抗运动也有利于降低血压，这为行动不便且无法进行有氧运动的患者提供了其他选择。

4.酒精摄入

经常饮酒可使血压升高，每10g（约1标准杯）可使血压升高1 mmHg，这种影响在戒酒后几周内是可逆的。

5.尼古丁摄入

尼古丁常见于香烟、电子烟液和无烟烟草中，可导致血压急剧升高。建议所有患者，尤其是难治性高血压患者戒烟，以改善其已增加的心血管事件风险。

可升高血压的药物包括：

➤非甾体抗炎药，包括环氧化酶2抑制剂。注：低剂量阿司匹林与血压升高无关；

➤糖皮质激素；

➤血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）；

➤含雌激素的避孕药或其他药物；停药后，这些药物对血压的影响通常可逆；

➤拟交感神经药物，如伪麻黄碱、麻黄碱、可卡因、苯丙胺；

➤血管内皮生长因子抑制剂；

➤促红细胞生成素刺激剂；

➤钙调磷酸酶抑制剂（环孢霉素或他克莫司）：此类药物引起的血压升高通常可应用钙离子通道阻滞剂治疗；

➤酪氨酸激酶抑制剂；

➤膳食补充剂，包括人参和甘草。

这些药物对血压影响的程度因人而异。

鉴于识别和定向治疗有利于改善血压控制，因此难治性高血压患者可评估继发性高血压，包括肾实质疾病、原发性醛固酮增多症、阻塞性睡眠呼吸暂停、肾血管性高血压及其他内分泌疾病（如嗜铬细胞瘤和副神经节瘤等分泌儿茶酚胺的肿瘤、库欣综合征、甲状腺和甲状旁腺疾病等）。

所有难治性高血压患者均应根据病史、体检结果和个人危险因素，进行继发性高血压病因的筛查。难治性高血压患者的治疗方法有多种，包括生活方式改变、药物治疗和潜在疾病治疗。

难治性高血压患者还应进行终末器官损伤的筛查，包括血清肌酐和尿液分析，以评估患者有无肾脏疾病；心电图或超声心动图筛查，以评估左室肥厚；进行眼科检查，以评估患者是否发生高血压视网膜病变。

1.药物治疗

在处方降压药物治疗时，应首先确定需要进行一线药物治疗的合并症，这些药物具有令人信服的适应证，如β受体阻滞剂治疗心衰、心梗病史或主动脉夹层；或者阻断肾素一血管紧张素一醛固酮系统的药物或治疗蛋白尿的药物。

长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂、利尿剂、ARB/ACEI、β受体阻滞剂均可作为起始和联合治疗用药。难治性高血压患者应以ARB或ACEI+CCB+噻嗪类利尿剂的三联治疗方案为主，必要时再选择其他非一线降压药物。

在肾小球滤过率保留的患者中，氯噻酮和吲达帕胺是首选一线利尿剂。与氢氯噻嗪相比，其半衰期更长，降压治疗作用更强。在肾小球滤过率＜30 ml/min/1.73 m²的患者中，首选袢利尿剂。托拉塞米可每日应用一次，但呋塞米或布美他尼等短效袢利尿剂必须每日至少服用两次。

如果使用这3种药物进行最大耐受剂量的治疗后血压仍未得到控制，则可选择盐皮质激素受体拮抗剂（螺内酯或依普利酮）作为四线药物。其他药物的加入应根据个体因素而定。

根据AHA指南，如果血压仍未达标，还可使用直接扩血管药物肼屈嗪25 mg/次起始，每日3次，在合并射血分数降低的心衰时还可加用硝酸盐类药物。如果不能耐受肼屈嗪，也可使用米诺地尔。但肼屈嗪和米诺地尔与液体潴留和反射性心动过速相关。

近期研究表明，醛固酮合酶抑制剂和双重内皮素受体拮抗剂可有效治疗难治性高血压。虽然目前FDA尚未批准其适应证，但这些药物或也可代表额外的治疗选择。

如果进行上述治疗后血压仍未得到控制，则应转诊至高血压专家处治疗。

2.新型治疗药物

（1）Ocedurenone

Ocedurenone是一种新型非甾体类选择性盐皮质激素受体拮抗药物，可有效降低血压，且高钾血症的风险相对较小，有望为晚期CKD患者的血压控制提供安全的替代方法。

（2）Aprocitentan

Aprocitentan是一种口服双重内皮素受体拮抗剂，具有很长的半衰期，其作用机制适合难治性高血压的治疗。PRECISION试验显示，Aprocitentan的降压疗效持续时间更长。

（3）Firibastat

Firibastat是一种脑氨肽酶A抑制剂候选药物，能选择性阻断氨肽酶A，阻止大脑中血管紧张素Ⅲ的产生，适用于低肾素型高血压患者。

（4）IONIS-AGT-LRX

IONIS-AGT-LRX是一种针对肝细胞的反义寡核苷酸药物，旨在靶向AGTMRNA并减少肝脏中血管紧张素原（AGT）蛋白的合成，从而降低AGT水平。相关试验显示，其可显著降低AGT，并在数值上显著降低了SBP和DBP，显示出良好的安全性、耐受性和靶向性。

（5）Zilebesiran

Zilebesiran是一种针对AGT的皮下给药RNAi治疗药物，可用于治疗难治性高血压。1期研究表明，与安慰剂相比，在已经接受三联疗法的高血压患者中Zilebesiran可将收缩压降低7 mmHg-9 mmHg。

3.器械治疗

目前正在进行难治性高血压患者器械治疗和其他治疗方法的探索。SYM-LICITY HTN-3试验显示，通过肾动脉交感神经射频消融术降低交感神经张力不能使患者获益。颈动脉窦刺激器及髂动静脉吻合术等器械介入治疗方法治疗难治性高血压也处于研究探索阶段。

目前这些治疗方法均未得到FDA的批准，需要更多研究来确定其长期疗效和安全性。

医脉通编译自：

[1]Jordana Yahr, George Thomas, Juan Calle, et al. Resistant hypertension: A stepwise approach. Cleveland Clinic Journal of Medicine. February 2023, 90 (2) 115-125; DOI: https://doi.org/10.3949/ccjm.90a.22046

[2]国家卫生健康委员会疾病预防控制局国家心血管病中心, 中国医学科学院阜外医院,中国疾病预防控制中心，等. 中国高血压健康管理规范（2019）. 中华心血管病杂志.  2020; 48(1): 10-46.

[3]Erik Swain.‘Huge flurry of activity’occurring in treatments for resistant hypertension. August 12,2022.