醛固酮，难治性高血压治疗的药物靶点！

图1 降压治疗和醛固酮合成

基于目前的人口水平数据，理想或正常的成人血压被定义为≤120/80 mmHg。

根据美国指南，高血压被定义为≥130/80mmHg；根据我国高血压指南，高血压被定义为≥140/90mmHg。男性的高血压患病率高于女性。

高血压与卒中、冠脉疾病和其他心血管疾病风险增加相关；也与心衰、房颤、慢性肾病和死亡风险增加相关，给医疗系统带来了沉重的负担。

过去10年中，高血压导致死亡率增加34.2%。2020年，高血压是67万多人死亡的主要原因，占美国死亡人数的20%。

此外，虽然高血压是一种可改变的危险因素，但仅24%的成人高血压患者的血压得到了充分控制（即进行生活方式改善和药物干预后血压≤130/80 mmHg），提示大部分高血压患者未得到有效的管理。

尽管进行降压治疗，但因为以下几个因素，高血压患者的血压或无法降低到理想的目标水平：①用药依从性差；②白大衣性高血压；③血压测量错误；④同时应用可升高血压的药物或物质。

难治性高血压被定义为正在服用≥3种降压药物（包括利尿剂），仍无法使血压达标的患者（除外用药依从性差、测量错误等因素）。

难治性高血压可归因于容量超负荷、未经治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停和肾血管疾病。此外，难治性高血压也可能发生在与甲状旁腺功能亢进、甲状腺疾病、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤或肾素瘤等罕见疾病相关的激素失调患者中。

未确诊的原发性醛固酮增多症或皮质醇增多症患者也会出现难治性高血压。目前已发现一些难治性高血压患者的醛固酮生成增加，即使没有原发性醛固酮增多症。

是的。许多难治性高血压患者是盐敏感性高血压，在这类高血压患者中，钠摄入量增加通常会导致钠和水潴留，进而导致血压升高。该过程发生的主要原因是交感神经的激活削弱了肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制，因此醛固酮水平增加（图1）。

醛固酮使钠的重吸收增加，从而使远端肾小管对水的重吸收增加，进而导致高血压。虽然盐摄入量减少可能会降低血压，但通常无法达到正常的血压。

1.螺内酯

PATHWAY-2试验证实螺内酯有效。这些发现支持高钠摄入量和醛固酮水平升高介导难治性高血压的概念。

螺内酯可与醛固酮竞争性结合盐皮质激素受体（亦称醛固酮受体），该受体可在肾脏远曲小管细胞中表达。

螺内酯与受体的结合可抑制醛固酮依赖性钠钾交换，导致水钠排出和钾潴留。

螺内酯被认为是一种弱利尿剂，通常与另一种靶向近端小管的药物联合给予，以增加利尿作用。在部分患者中，使用螺内酯可能引起高钾血症。

此外，螺内酯是非选择性的，其可结合雄激素和孕激素受体，导致脱靶效应（如男性乳房发育）。

2.Baxtrostat

Baxtrostat是一种小分子药物，可通过抑制醛固酮合成来降低醛固酮水平。其通过抑制CYP11B2酶（亦称为醛固酮合酶）来抑制醛固酮合成。

此外，CYP11B2与CYP11B1具有93%的序列相似性。CYP11B1是皮质醇合成途径中的最终酶。这种高度的相似性导致早期醛固酮合酶抑制剂对皮质醇合成的交叉反应和抑制，这使得这些化合物不适合作为降压药物使用。Baxdrostat对CYP11B2具有高度选择性。Freeman等人发现，除降低血浆醛固酮水平和血压外，Baxdrostat对血浆皮质醇水平没有实质性影响。

使用Baxdrostat抑制醛固酮合成或可扩大难治性高血压治疗药物的可能选择。其抑制醛固酮合成的获益也可能会超出难治性高血压本身，因为醛固酮水平升高与肺动脉高压、肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征的病理生生理学有关。

非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（如非奈利酮/esaxerenone）的血浆半衰期较螺内酯长，对盐皮质激素受体具有特异性，且无明显激素副作用。

靶向肝脏表达的血管紧张素原合成的反义寡核苷酸和RNA干扰寡核苷酸正在难治性高血压患者中进行研究，疗效如何，我们拭目以待。

医脉通编译自：Jane A. Leopold and Julie R. Ingelfinger. Aldosterone and Treatment-Resistant Hypertension. N Engl J Med 2023; 388:464-467. DOI: 10.1056/NEJMe2213559.