理查德•科斯坦佐（Richard Costanzo）站在一个人体头部模型边（该模型戴着配备了电子设备的眼镜），将一瓶蓝色液体放在一个微小的传感器上。LED发出蓝光，科斯坦佐的手机显示“Windex”（玻璃清洁剂品牌）一词。接着，他晃了晃一瓶紫色液体，得到紫色的光以及“李施德林”的信息。“最终模型上不会有透明胶带。”科斯坦佐边说边在位于里士满的弗吉尼亚联邦大学的实验室里重新布置了设备。该原型设备展示了他几十年来致力研究的一个概念：嗅觉神经假体。人体模型代表的是因新冠、脑损伤或其他医疗状况而失去嗅觉的人。模型也用于展示传感器，它与商用电子鼻所用的传感器类型相同。在最终产品中，传感器不会点亮LED，而是向用户的大脑发送信号。
在实验室的里屋，另一个模型显示了此概念的后半部分。在那里，电子鼻传感器会将其信号传输至从人工耳蜗中取出的小型电极阵列。对于听力受损的人而言，植入物可将声音的相关信息馈送至内耳，再传递给大脑。植入物的大小也与大脑边缘嗅球的大小相当。那么，何不用它来传达有关气味的信息？
该项目可能成为科斯坦佐职业生涯的最高成就，科斯坦佐是生理学和生物物理学名誉教授，他在20世纪80年代联合创办了弗吉尼亚联邦大学的嗅觉和味觉障碍中心，这是美国最早的此类诊所之一。经过多年对嗅觉丧失的研究和对生物再生可能性的调查，20世纪90年代，他开始研究硬件解决方案。科斯坦佐称自己是一名电子爱好者，喜欢用传感器和电极进行实验。但项目的真正开端是2011年他和同事丹尼尔•科埃略（Daniel Coelho）进行相关问题的探讨，丹尼尔是弗吉尼亚联邦大学的耳鼻喉科教授，也是人工耳蜗植入专家。两人立即发现嗅觉假体可能与人工耳蜗类似，“它从物理世界中获取一些东西，并将其转化为对大脑有意义的策略性电信号。”科埃略说。2016年，两位研究人员的嗅觉植入系统获得美国专利。
科斯坦佐的追求在2020年初突然变得更为重要，当时许多感染新冠病毒的患者发现自己失去了嗅觉和味觉。疫情发生3年后，其中部分患者仍未恢复。考虑到因其他疾病、脑损伤和衰老而失去嗅觉的人，这种小众技术似乎可以带来可行的产品。再加上科斯坦佐和科埃略的其他合作者（包括一名英国电子鼻专家、波士顿的几位临床医生和印第安纳州的一名商人），他们组成了一支有望实现这一目标的梦之队。科斯坦佐表示，自己对宣传持谨慎态度，不想让人们觉得一款商业设备随时可能问世。但他确实想为人们提供希望。目前，该团队专注于让传感器能够检测更多气味，并找出与大脑连接的最佳方式。“我认为我们还需要几年才能攻克这些难题。”科斯坦佐说，“但我认为它是可行的。”
斯科特•摩尔黑德（Scott Moorehead）只是想教自己6岁的儿子玩滑板。2012年的一个星期天，他在印第安纳州的自家车道上示范了一些动作，当时滑板撞到了一个裂缝，把他掀翻在地。“我的头骨后部首当其冲。”他说。他在重症监护室住了三天，医生对他的多处颅骨骨折、大量内出血和大脑额叶损伤进行了治疗。在随后的几个星期和几个月里，摩尔黑德的听力恢复了，头痛消失了，烦躁和困惑也消失了，但嗅觉却再未恢复。这次事故永久地切断了从摩尔黑德的鼻子到大脑底部嗅球的神经。除了嗅觉外，他还丧失了基本的味觉。“味道主要来自气味。”他解释道，“我的舌头只能感知到甜、咸、辣和苦。如果蒙上我的眼睛，把10种口味的冰淇淋放在我面前，我就不知道它们有什么区别，它们尝起来都有点甜，除了巧克力有点苦。”摩尔黑德为此越发消沉。除了食物的味道，他还想念自己所爱之人的独特气息。还有一次，他没注意到煤气泄漏，直到妻子回家拉起警报，他才意识到危险。不仅头部受伤可能引起嗅觉丧失，接触某些毒素和各种医疗问题也可能引起嗅觉丧失，包括肿瘤、阿尔茨海默氏症和病毒性疾病，如新冠感染。嗅觉也常随着年龄的增长而退化；在2012年的一项研究中，超过1200名成年人接受了嗅觉检查，在80岁及以上的参与者中，有39%患有嗅觉功能障碍。新冠疫情以来，嗅觉和味觉的丧失一直是该疾病的主要症状。因新冠而丧失嗅觉的人目前只有3种选择：等着看感觉会否自行恢复、要求使用类固醇药物来减轻炎症并加速恢复，或者开始进行嗅觉康复——每天闻熟悉的气味以促进鼻脑神经恢复。若患者在瘢痕组织形成之前，在出现症状后的几周内寻求药物治疗并进行康复，通常效果最好。但即便如此，干预措施也并非人人适用。2020年4月，弗吉尼亚联邦大学嗅觉和味觉诊所的研究人员针对确诊新冠的成年人进行了一项全国性调查，以确定嗅觉相关症状的流行率和持续时间。研究人员定期进行随访，2021年8月，他们公布了初次确诊两年后的人群的调查结果。结果令人震惊：38%的人表示自己嗅觉和味觉完全恢复，54%的人表示部分恢复，7.5%的人报告完全没有恢复。“这是严重影响生活质量的问题。”弗吉尼亚联邦大学嗅觉和味觉诊所主任伊凡•赖特（Evan Reiter）说。虽然也有其他研究人员正在研究生物方法，例如使用干细胞让气味受体和神经再生，但科斯坦佐认为，针对完全丧失嗅觉的人，硬件植入是唯一的解决方案。他说：“当这些办法确实无法使用时，必须用技术取代它们。”与大多数嗅觉丧失者不同，当医生告诉摩尔黑德他的嗅觉无法恢复时，他并没有放弃。作为在43个州设有分店的手机零售公司的首席执行官，摩尔黑德拥有投资长期研究的资源。一位同事告诉他弗吉尼亚联邦大学的有关工作后，他与该大学取得了联系并主动提供了帮助。2015年以来，摩尔黑德已为该研究投入了近百万美元。他还从弗吉尼亚联邦大学获得了此项技术的许可，并成立了一家名为知觉恢复技术的初创公司。疫情来袭时，摩尔黑德看到了机会。尽管进行产品宣传为时尚早，他还是很快为这家初创公司建立了网站。他说：“人们正在失去嗅觉。他们需要知道我们的存在！”
其他感官也存在等效的神经假体。人工耳蜗是迄今为止最成功的神经技术，全球植入人耳的设备超过70万台。针对盲人，研究人员也开发了视网膜植入体（尽管部分仿生视觉系统面临着商业上的问题），甚至有研究人员致力于恢复装有假肢人员和瘫痪患者的触觉。但恢复嗅觉和味觉一直被认为是艰难的挑战。要了解其中的原因，首先要了解人类奇妙而复杂的嗅觉系统。玫瑰的气味飘入鼻腔时，气味分子会与受体神经元结合，将电信号发送至嗅觉神经。嗅觉神经通过骨板到达嗅球（前脑中的一个小神经结构）。信息从那里进入杏仁体（大脑控制情绪反应的部分）、海马体（与记忆有关的结构）和负责认知处理的额叶皮层。这些神经连接分支便是我们有时受到强烈气味冲击的原因，这会让我们联想到快乐的记忆或创伤性事件。“嗅觉系统可以进入大脑中其他感官系统无法进入的部分，”科埃略说。他还表示，大脑连接的多样性亦表明刺激嗅觉系统可能还有其他用途，远非仅限于享受食物或注意到气体泄漏，“它可能会影响情绪、记忆和认知。”
生物系统难以复制的原因是多重的。人的鼻子约有400种不同类型的受体来探测气味分子。这些受体共同作用，使人类得以区分数量惊人的气味，根据2014年的一项研究估算，该数字为1万亿。目前，将400个传感器放在一个芯片上并连接用户的眼镜是不切实际的。更重要的是，研究人员还未完全理解刺激某些受体组合引起大脑感知气味的嗅觉密码。幸运的是，科斯坦佐和科埃略认识的人正在致力于解决这两个问题。如今，电子鼻已在各种工业、办公室和住宅环境中使用。家用的典型一氧化碳探测器就是一个极为简易的电子鼻。“传统的气体传感器以金属氧化物等半导体为基础。”英国曼彻斯特大学的电子鼻首席研究员兼化学感受教授克里希纳•佩尔绍德（Krishna Persaud）解释道。他也是科斯坦佐和科埃略的顾问。他表示，在最典型的电子鼻装置中，“当分子与半导体材料相互作用时，电阻会发生可测量的变化。”佩尔绍德称，最近20年来，这种传感器越做越小，现在只有微芯片那么大，“因此我们能够非常方便地对它们进行小尺寸封装。”弗吉尼亚联邦大学团队在早期实验中使用了来自日本费加罗公司的现成传感器。佩尔绍德说，这种市售传感器的问题在于其无法区分多种不同的气味。这也是他一直在研究新材料的原因，例如制造成本低、功率低、可以组合成阵列以实现灵敏感知数十种气味的导电聚合物。对于神经假体，佩尔绍德说，“原则上，数百个（传感器）是可行的。”第一代产品无法帮助用户闻到数百种不同气味。相反，弗吉尼亚联邦大学团队最初设想的是囊括与安全相关的部分气味（例如烟雾和天然气）的受体，以及一些令人愉悦的气味。他们甚至可以定制假体，让用户闻到对自己有意义的气味，例如，让家庭面包师闻到面包的气味，或者让徒步旅行爱好者闻到松林的气味。科斯坦佐和科埃略目前面临的挑战在于将电子鼻技术与最新的神经技术结合。与佩尔绍德合作测试新传感器的同时，他们还在与波士顿的临床医生合作研究向大脑发送信号的最佳方法。动物实验为弗吉尼亚联邦大学团队奠定了基础。在2016年和2018年对大鼠进行的实验中，研究小组表明，使用电极直接刺激嗅球表面的点会在嗅球深处的神经元中产生神经活动模式，这些神经元会将信息传递至大脑其他部分。研究人员将这些模式称为气味地图。不过，尽管神经活动表明大鼠有所感知，但它们无法告诉研究人员自己闻到了什么。
该团队的下一步工作是招募可以与人类志愿者进行类似试验的合作者。他们从科斯坦佐曾经的学生埃里克•霍尔布鲁克（Eric Holbrook）开始，霍尔布鲁克是哈佛医学院耳鼻喉副教授和马萨诸塞州眼耳医院主任，他大部分时间都在进行人体鼻窦腔手术，包括位于筛板下方的筛窦腔。筛板是将嗅觉受体与嗅球分开的骨结构。2018年，霍尔布鲁克发现在骨头上放置电极会向嗅球发送电脉冲。在一项针对清醒患者的试验中，5名志愿者中有3名报告了刺激期间的嗅觉感知，报告的气味包括“洋葱味”“防腐剂味和酸味”以及“不好闻的果味”。虽然霍尔布鲁克认为该试验很好地证明了嗅觉植入系统的概念，但他表示，骨骼的传导性差是一个重要的限制因素。“如果我们要实现离散的、独立的刺激区域，”他说，“就不能通过骨骼，而需要通过嗅球本身。”在嗅球上放置电极将是一个新领域。“理论上说，”科埃略说，“有很多不同的方法可以实现目标。”外科医生可以向下穿过大脑、侧向穿过眼窝或向上穿过鼻腔，突破筛板到达嗅球。科埃略解释道，鼻外科医生经常会进行涉及突破筛板的低风险手术。“新的问题不是如何到达嗅球或事后清理，”他说，“而是如何在不引发问题的情况下将异物留在其中。”另一个策略是完全跳过嗅球，刺激大脑中接收嗅球信号的“下游”部分。霍尔布鲁克曾经的学生、马萨诸塞州总医院功能神经外科主任马克•理查森（Mark Richardson）是此方法的支持者。理查森经常让癫痫患者住院数天，并在患者脑中连接电极，这样医生便可确定大脑的哪些区域与癫痫发作有关，从而制定手术治疗计划。患者在等待期间经常被招募参加神经科学研究。为了推动科斯坦佐和科埃略的研究，理查森的团队要求监护病房中的癫痫患者闻一根带有薄荷、鱼或香蕉等气味的棍子。理查森说，患者脑中的电极显示了“在我们预期的区域以及未预料到的区域”产生的神经活动模式。为了更好地了解大脑的反应，其团队正着手使用一种名为嗅觉计的工具进行另一轮实验，该工具释放气味的时间将更精确。一旦研究人员知道大脑的哪些区域会因薄荷等气味而活跃起来，便可尝试单独用电刺激这些区域，以期产生同样的感觉。理查森说：“与现有技术相比，我认为我们更接近于通过大脑刺激来诱导（气味感知），而非通过嗅球刺激。”他指出，已有获批用于大脑刺激的植入物，并表示使用此装置将使监管路径更容易。然而，大脑内气味感知的分布式特性带来了新的问题，用户可能需要多个植入物来刺激不同的区域。“我们可能需要快速连续或同时刺激不同区域。”他说。在大西洋另一端，欧盟正在资助自己的嗅觉植入项目“ROSE”（嗅觉缺陷人群的气味探测和识别恢复）。该项目于2021年启动，涉及欧洲的7家机构。德累斯顿工业大学嗅觉与味觉诊所负责人、联盟成员托马斯•胡梅尔（Thomas Hummel）表示，ROSE的研究人员正在与法国Aryballe公司合作，该公司生产用于气味分析的微型传感器。目前双方正在通过刺激嗅球和前额叶皮层进行试验。“设备所需的所有部件都已到位。”他说，“难点在于将它们结合在一起。”胡梅尔估计，该联盟的研究可能会在5到10年内形成商业产品。“这需要付出汗水和资金。”他说。电子鼻专家佩尔绍德表示，神经假体是否具有商业可行性，这一点尚无定论。“一些丧失嗅觉的人会不惜一切代价让自己恢复嗅觉。”他说，“问题在于是否有足够多的人为这种设备创造市场。”因为手术和植入总是存在一定的风险。弗吉尼亚联邦大学的研究人员已经与美国食品和药品监督管理局的监管人员举行了非正式会议，开始了批准植入式医疗设备的早期工作。但倾向于关注实际问题的投资者摩尔黑德表示，“梦之队”可能不会一路狂奔至终点，让这项技术成为获得美国食品和药品监督管理局批准的商业系统。他指出，现有的许多医用植入技术公司都拥有专业能力，例如主导人工耳蜗市场的澳大利亚公司Cochlear。“如果我能让（项目）吸引其中一家公司，如果我能为他们承担部分风险，那将是我所能做的最大努力。”摩尔黑德说。科斯坦佐表示，其终极目标是恢复人们的嗅觉和味觉能力。但在这之前，他还能提供一些别的东西。他表示，经常有因为丧失嗅觉而绝望的人在发现他的工作后给他打来电话，他说：“他们非常感激有人正在研究解决方案，而我的目标是为这些人带来希望。”
