对标世界一流！资深病毒学家要做中国首创疱疹病毒mRNA疫苗

公众号新闻

2023-02-16 03:02

新冠疫情让mRNA技术备受瞩目，辉瑞与莫德纳的mRNA新冠疫苗成为阻止新冠大规模传播的最佳手段之一。在mRNA技术迅速发展的当下，领域内涌现出上百家创新企业，纳美信的钱志康决心在这个领域中做出有真实价值的成果和产品。

从小钱志康就被认为是“别人家的孩子”，1991年，他高考成绩优异，进入复旦大学生命科学院生物化学系就读本科，没料想到自己的大半生能和病毒牢牢绑在一起。

从博士、博士后到研究员，钱志康一直耕耘在病毒学、病毒分子生物学和疫苗领域，逐步成为疱疹病毒领域的卓越研究者。

近20年的研究经验，积淀了深厚的产业化“内功”。2021年，他在上海创办纳美信生物，更进一步释放自己能量，也为预防疱疹病毒提供了一种更好的可能。

成立一年多时间，纳美信的研发数据就比肩国际一线企业：通过自研mRNA平台开发的新冠疫苗，其动物试验数据与辉瑞、莫德纳疫苗相当。这充分显示了纳美信的实力，也说明着钱志康致力研发的疱疹病毒疫苗正要迅速到来。

近日，张通社走访了上海mRNA领域新秀——纳美信（上海）生物科技有限公司的创始人、CSO钱志康博士。他向张通社分享了自己与纳美信的故事。

纳美信生物创始人、CSO 钱志康博士

深耕病毒领域20载

积淀深厚产业化“内功”

钱志康的职业经历很简单，科研功底却很深厚。从复旦大学生物化学本科一路读到博士，他对病毒学保持着浓烈的探索精神，也怀揣着对现实社会的关切之心。20世纪90年代末，中国是乙肝病毒感染的重灾区，常伴身边的亲友由于感染乙肝，备受肝硬化折磨。钱志康心里一直在想，如何利用自己的所学去做点有益的事情。

当时小干扰RNA研究刚兴起，这种技术可以靶向任何基因序列，从而抑制特定基因的表达。仍在复旦大学读研究生的钱志康看到小干扰RNA的潜力，他与团队一起开发了一类双链RNA小分子的制备方法及应用，用来研发乙肝药物。对此，钱志康还成功申请到国家专利，是当时少数拥有专利的博士研究生。凭借廉价而高效的特点，这项专利还被国内一家大型制药企业所应用。

钱志康博士研究生期间申请到专利

巧合的是，那时还有一位复旦人正与乙肝病毒打交道：复星集团的创始人郭广昌开始推广他的首款医疗产品——PCR乙肝肺炎诊断试剂，这款产品后来为他赚到首个1亿元小目标。更令钱志康没想到的是，自己的辅导员汪群斌也成为复星集团的创始人之一。

博士毕业后，钱志康继续精进病毒学领域研究。他远赴美国，在圣路易斯华盛顿大学医学院完成博士后训练，并留校担任研究员。在华盛顿大学，钱志康一呆就是7年。在此期间，他选择挑战研究更为复杂的疱疹病毒。

“相比于4个基因的乙肝病毒，疱疹病毒是基因组最大、最复杂的一类病毒，有着100多个基因，这对研究者来说是一项巨大的挑战。”钱志康说。

可是，艰巨挑战也意味着一次难逢的机会。在博士后导师的带领下，钱志康运用一套完备的分析系统，对疱疹病毒的100多个基因中有特殊表型的基因开展深入的研究。

七年之后，钱志康学成回国，加入上海巴斯德研究所，这是中国顶级的病毒研究机构。2004年，在原国家主席胡锦涛和原法国总理拉法兰共同见证下，上海巴斯德研究所正式成立。它主要研究病原微生物基本规律、传染性疾病致病机制等关键医学问题，是国际病毒学研究的一面旗帜。

在那里，他担任疱疹病毒研究课题组组长，带领10余位成员，开展长达10年的疱疹病毒研究。这十年让钱志康收获多项成绩。例如，他首次发现疱疹病毒的特异基因调节铁死亡通路，这是疱疹病毒研究的重大突破。“细胞利用自身机制将铁蛋白带入溶酶体内降解，以释放和动用铁离子，我们发现疱疹病毒能精细调控宿主细胞铁代谢，促进病毒自我复制。”

钱志康团队研究揭示疱疹病毒的特异基因调节铁死亡通路

此外，钱志康研究阐明了巨细胞病毒晚期基因转录调控机制，为研发新一代疱疹病毒的疫苗和治疗药物提供线索。同时，他还开发新型抗原佐剂共递送纳米技术，解决了基于表面修饰功能化纳米颗粒的两项技术瓶颈。

二十多年的病毒学研究，已让钱志康成为全球疱疹病毒研究的翘楚。他本可止步于此，但真正的科学家，绝不会停止探索人类健康的边界。经过慎重思考，钱志康选择做更有挑战的事情。事实上，整个学术研究生涯中，钱志康心里的创业火苗从未熄灭，而且越烧越旺。当他的博士后导师选择跨入到工业界，先后加入诺华制药和GSK，钱志康心间更添了“两把火”。

由学术而创业

建立mRNA技术壁垒

在钱志康离开美国一年后，他的博士后导师也离开华盛顿大学，进入产业界，加入诺华制药研发疫苗，领导mRNA技术平台及疫苗研发工作。有一次，博士后导师和钱志康打电话感慨道：“相比学术界，产业界是更大舞台，这里没有什么资源限制，我能更好地将研究成果实现出来，真正造福人类健康。”

2020年初，新冠疫情全球爆发，疫苗研发迫在眉睫，mRNA技术被寄予厚望，在短短不到几个月的时间里，辉瑞与莫德纳合作利用mRNA技术生产的新冠疫苗快速上市，疗效胜于其他类型疫苗，在市场上获得了极大的成功。

作为病毒学专家，钱志康很快看到了mRNA技术潜力，也看到了利用mRNA技术研发疱疹病毒疫苗的机遇：“莫德纳从序列发现到临床研究仅花了三个多月，这是突破历史记录的速度，此前的疫苗研发都需几年甚至十几年时间。另外，不论是什么抗原序列，mRNA技术平台通用性很强。”

导师的话语和mRNA的技术优势，彻底启发了钱志康，他决定用mRNA技术研发更好的疱疹病毒疫苗。“疱疹病毒有8种，真正已经有疫苗上市的却只有一种，mRNA技术能够开发出更加有效的疫苗来。”

2021年，他从工作了十年之久的巴斯德研究所离开，开始创业。在他的感召之下，原先课题组成员潘博士也加入进来。于是，在2021年5月的一天，纳美信在上海临港新片区悄然成立。

当张通社问起，纳美信想成为一家什么样的公司？钱志康淡定而从容得回答：“我们要做一家国际一流的mRNA疱疹病毒疫苗研发公司。”

纳美信创立之初，就获得了资本市场的认可。上海生物医药基金长期看好并深度研究mRNA产业，在了解到纳美信的创始团队和技术优势之后，给纳美信投下了天使轮融资，并联动基金的市级平台资源孵化纳美信。

在获得融资及孵化后，纳美信仅仅用两个月时间便建立1200平方米的研发试验室，产品研发和CMC开发同步进行。在此基础上，纳美信着手构建核心技术壁垒——mRNA研发技术平台。

这个mRNA技术平台到底有什么独特的优势？钱志康向我们做了详细的阐述。该平台拥有自主知识产权的非编码区序列和密码子优化算法，结合专利序列和序列设计优化平台，实现更高的翻译效率和更优的稳定性。在递送技术方面，它的LNP工艺标准与稳定性优于海外上市产品，还创造性解决了LNP冻干工艺。

如何向他人证明这种技术优势？一款可与同行进行数据比较的疫苗产品就能证明。可是，mRNA尚且属于新技术，市面上可供比较的产品只有辉瑞和莫德纳的mRNA新冠疫苗。于是在上海生物医药基金和董事会共同讨论之下，纳美信决定研发新冠疫苗来验证技术平台的优势。

出于技术优势的自信，团队选择研发二价新冠疫苗（相比一价疫苗，两价疫苗有更好的免疫与交叉保护活性）。对于研究药物的心法，钱志康认为要坚持用科学的方法，不能单纯求快，把每一步做精做好才最重要。“我们团队逐步开展了应对突变株的抗原序列的设计、筛选，UTR序列筛选、mRNA序列设计、密码子优化等等研发过程，团队的每一步都走得非常扎实。”钱志康表示。

功夫不负有心人。纳美信的新冠疫苗动物实验阶段的研究非常成功，动物实验数据比肩辉瑞和莫德纳的mRNA新冠疫苗，公司设计的mRNA新冠疫苗能以更低的剂量（1ug），实现高中和抗体水平（大于10,000）以及明确的交叉保护活性。同时，那些动物实验数据还说明了一点，钱志康距离研发出疱疹病毒疫苗更近一步了。

纳美信的新冠疫苗实验数据比肩莫德纳的mRNA疫苗数据

敢为人先

研发mRNA带状疱疹疫苗

带状疱疹是一种急性感染性皮肤病，是疱疹病毒的主要类型。这种病毒会随神经传播到皮肤，造成聚集性的红斑水泡。由于经常集中于腰部，俗称“蛇缠腰”。

带状疱疹会让患者感到非常疼痛，痛感达到7级以上。“这种痛感比妇女分娩还严重，更可怕的是大约10%的患者会发生带状疱疹后遗神经痛，这种疼痛可能会持续数月甚至数年，严重影响患者的睡眠和生活质量，甚至有不少人因为疼痛而抑郁自杀。”钱志康解释道。

令人意外的是，在中国，这种病症并不罕见，并且疫苗需求量巨大。“带状疱疹病毒常出现在中老年人群，50岁以上人口数量4.7亿，整体发病率为8/1000，并且近年发病率有逐渐升高的趋势。”钱志康表示。另一份数据也佐证了钱志康的观点：根据沙利文咨询的预测，2030年中国带状疱疹疫苗市场规模可达560亿元。

然而，大部分中国患者并没有什么疫苗可选。“目前中国上市的产品只有GSK重组蛋白疫苗Shingrix。”钱志康解释道，“由于佐剂限制，这种疫苗供应量有限，市场上经常出现供不应求的情况；而且虽然Shingrix保护效力非常高，但是一过性不良反应率还有改进空间。”

对于国内的研发带状疱疹疫苗的同行，钱志康说道，“国内不少同行也在开发带状疱疹疫苗，可是它们几乎都采用减毒疫苗或重组蛋白的技术，而运用mRNA技术研发带状疱疹病毒才刚刚开始，未来mRNA在带状疱疹领域有着广阔的前景。”