Aficamten治疗梗阻性肥厚型心肌病，疗效和安全性获进一步证实｜ESC-HF 2022热点速递

既往我们对HCM的理解不够深入，一些药物（如β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和丙吡胺）能够改善病情但效果并不令人满意，尤其是对于病情严重的患者。手术或酒精消融治疗对LVOT梗阻患者的效果很好，但这些手术需要由高度专业的中心来完成，因此很多患者不能得到有效的治疗。更重要的是，上述治疗并不能阻断梗阻性心肌病的潜在病理过程。

Aficamten是一种小分子药物，能选择性抑制心肌肌球蛋白，减少每个心动周期中活性肌球蛋白产力横桥的数量，从而抑制与HCM相关的心肌过度收缩。在HCM临床前模型中，Aficamten通过选择性地与肌球蛋白的特异变构结合位点结合，来降低心肌收缩力，从而阻止肌球蛋白进入收缩状态。同属心肌肌球蛋白抑制剂的Mavacamten已在今年5月份获得FDA批准用于成人NYHA II-III级的症状性梗阻性HCM患者。

Aficamten和Mavacamten均可缓解梗阻性HCM的过度收缩并改善舒张功能，二者通过与不同位点结合来抑制心肌肌球蛋白。Aficamten的半衰期较短，在2周内达到稳态；而Mavacamten的半衰期为4-6周，在肝脏中广泛代谢。

II期REDWOOD-HCM试验包括3组接受Aficamten（剂量范围5-30 mg）的梗阻性HCM患者，其中队列1和2使用安慰剂做对照，队列3合并用药包括丙吡胺。所有患者均可纳入开放标签扩展研究，随访长达5年。

在2022ESC-HF大会上Masri介绍了前38名患者的中期结果，这些患者均存在静息和诱发性LVOT梗阻，平均年龄59.9岁，女性占57.9%；NYHA III级者占52.6%，NYHA II级者占47.4%，平均LVEF为69.7%。

研究中根据超声心动图结果指导药物剂量调整，本次分析纳入接受Aficamten 5-15mg治疗的患者。78.9%的患者使用β受体阻滞剂，28.9%使用钙通道阻滞剂，26.3%使用丙吡胺。

Aficamten治疗开始2周内，静息和Valsalva动作后LVOT压力梯度显著下降，这一改善持续到24周（各时间点P≤0.001）。所有患者在基线时均有NYHA II或III级症状，到第24周，仅有6%有III级症状，39%有II级症状，56%有I级症状。61%的患者NYHA改善一级，17%改善二级。没有患者出现病情恶化。心脏生物标志物NT-proBNP和肌钙蛋白水平显著下降。

在安全性方面，未观察到LVEF大幅下降，24周时LVEF小幅降低。研究者最常见的不良事件为头痛（3例）和头晕（3例）。此外，迄今为止未观察到Aficamten与其他药物存在相互作用。

Masri总结道，这是很好的结果，Aficamten的疗效可持续长达6个月，并且它是安全的，无预期外的不良事件。

III期SEQUOIA-HCM试验是一项在症状性梗阻性HCM患者中进行的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，是迄今为止最大规模的梗阻性HCM试验，拟纳入270名患者，以1:1比例随机接受Aficamten或安慰剂治疗24周，随访共28周。研究拟采用灵活的给药方案，使用超声心动图指导剂量滴定，以递增方式给予5、10、15或20 mg的Aficamten或安慰剂。

期待III期试验的顺利开展及结果早日公布，梗阻性HCM患者有望迎来新的治疗选择。

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参考文献：

[1] Aficamten Safe, Effective for Up to 6 months in Obstructive HCM: REDWOOD-HCM OLE. TCTMD. MAY 31, 2022. 

[2] Masri A. Efficacy and safety of aficamten in patients with symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Presented at: ESC-HF 2022. May 23, 2022. Madrid, Spain.

[3] 中华医学会心血管病学分会中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南编写组,中华心血管病杂志编辑委员会. 中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南. 中华心血管病杂志. 2017, 45(12): 1015-1032.