我国心力衰竭患病率持续升高，其高死亡率和高再住院率带来巨大的公共卫生负担，心衰患者也面临严重的生存挑战。心衰的药物治疗经历了多个阶段，从“强心、利尿、扩血管”改善短期血流动力学状态发展到强调使用神经内分泌拮抗剂，直至现在心衰治疗进入“新四联”时代。那么在采用“新四联”药物治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）时，传统的治疗流程是否科学合理呢？在2022年中国临床心血管病学大会（4C 2022）上，山东大学齐鲁医院季晓平教授围绕“新四联”的“新三步”进行了精彩讲解。
CONSENSUS Ⅰ 、SOLVD-P、CHARM、ELITE-2等一系列研究已经证实ACEI类和ARB类药物改善心衰患者预后的作用。中国心力衰竭诊断和治疗指南2018对ACEI/ARB作了IA类推荐。1）从小剂量开始，逐渐递增直到靶剂量；
2）每隔1-2周剂量调整一次；
3）滴定剂量及过程需个体化；
基于MERIT-HF、CIBIS-Ⅱ和COPERNICUS等研究结果，指南建议所有慢性HFrEF且病情相对稳定的患者，均应使用β受体阻滞剂，除非有禁忌证或不耐受（Ⅰ，A）。1)强调β受体阻滞剂治疗心衰要达到目标剂量或最大可耐受剂量；
2)以静息心率降至60次/分左右的剂量为目标剂量或最大可耐受剂量；
研究证实在使用ACEI／ARB、β受体阻滞剂的基础上加用MRA，可使NYHA心功能Ⅱ～IV级的HFrEF患者获益，降低全因死亡、心血管死亡、猝死和心衰住院风险。1) LVEF≤35%、使用ACEI／ARB／ARNI和β受体阻滞剂治疗后仍有症状的HFrEF患者（Ⅰ，A）；
2) AMI后且LVEF≤40%，有心衰症状或合并糖尿病者（Ⅰ，B）。PARADIGM-HF研究结果表明，沙库巴曲缬沙坦在降低主要复合终点（心血管死亡和心衰住院）风险方面优于依那普利。不同NYHA分级患者使用ARNI较ACEI降低心血管死亡的获益是一致的。指南推荐对于NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ级，有症状的HFrEF患者，若能够耐受ACEI/ARB，推荐以ARNI代替来进一步降低心力衰竭发病率及死亡率（Ⅰ，B）。多项大型随机对照试验证实了SGLT2抑制剂治疗HFrEF的有效性和安全性。心脏病学泰斗Braunwald教授强调，SGLT-2抑制剂应作为心衰治疗基石。哈佛医学院Scott D Solomon团队在The Lancet发表文章证实，包含MRA、ARNI、SGLT2抑制剂和β受体阻滞剂的“新四联”相较于传统治疗可降低62%心血管死亡或心衰再住院主要复合终点事件风险，可作为心衰治疗新标准。2021 ACC优化心力衰竭的治疗决策路径专家共识推荐ARNI、证据支持的β受体阻滞剂、MRA和SGLT2抑制剂对所有HErEF患者均为一线治疗用药。
传统的方法是按照过去40年中各类药物临床试验的时间依次用药，从ACEI或ARB开始，然后是β受体阻滞剂，再往后是MRA、ARNI，最后是SGLT2i。在开始下一类药物治疗之前，先把每种药物滴定至大规模试验中的目标剂量。英国格拉斯哥大学心血管与医学科学研究中心的John J.V. McMurray教授和美国著名的心衰专家、贝勒大学的Milton Packer教授在Circulation杂志发表的文章提出，传统用药顺序局限性如下：1) 不应根据药物的研发上市顺序来决定患者的用药顺序；
2)并非只有达到临床试验中的目标剂量，才会发挥药效，合理增加新药带来的临床获益远大于单一药物逐步滴定加量至目标剂量带来的获益；
3) 临床试验中大多数患者其实并未达到设置的目标剂量，相当一部分患者甚至并未接受MRA或ARNI治疗；
4)按照传统方案，这四类药物贯序发挥作用至少需要六个月时间，这对患者的依从性提出了很大的考验；
5) 30天内应用这四类药物，就能获得这4类药物各自带来的临床获益；而长达六个月的贯序给药，会带来不必要的疗效损失。
McMurray和Packer教授提出了基础治疗流程的排序原则：1) 每种药物类别的治疗获益大小与其他药物产生的获益无关；
2) 基础药物以小剂量起始可有效降低死亡率和住院率，低剂量依那普利、卡维地洛和依普利酮均能够对心衰忠者的死亡和住院风险产生有意义的影响；
3) 增加新的药物产生的获益，其幅度要大于现有药物滴定剂量；
4) 正确的排序可以提高安全性和耐受性，ARNI可以降低RAAS抑制剂的肾功能不全风险，而SGLT2i和ARNI均可以降低MRA的高钾血症风险；
5) 在开始治疗后的30天内就可以看到上述基础治疗的获益，因此应在4周内逐步完成四类药物的添加。第一步：同时开始使用β受体阻滞剂和SGLT2抑制剂。
第二步：1~2周后加用ARNI——如果SBP＜100mmHg先用ARB再用ARNI；如果患者有严重低血压，考虑第二步用MRA。
第三步：1~2周后若血钾正常且肾功能未严重受损，加用MRA。在4周内完全启用此4类药物，此后再稳步增加至目标剂量。
季晓平教授总结，2022 ACC心衰指南虽未阐述上述四类药物的具体应用顺序，但明确了“先联合再加量”的原则，这说明这一用药策略已成为共识。患者若无禁忌证，遵循指南进行治疗是最根本的原则，这样能给予患者最佳治疗。此外，治疗过程中应重视个体化用药，关注药物应用禁忌证，特殊患者特殊对待。同时，我们期待中国指南能够给出符合中国国情的用药推荐。
