张力教授：这些新型降糖药物的心血管获益，你了解吗？

➤2007年一篇荟萃分析显示，罗格列酮治疗与心肌梗死风险增加的相关性具有统计学意义；与患者心血管死亡风险增加的相关性达到统计学临界值，自此人们开始重视降糖药物对心血管疾病（糖尿病最主要致死合并症）的影响；

➤经历十余年的降糖药心血管获益研究（CVOT），不仅证实了一系列降糖药物的心血管安全性，更发现了一系列具备心血管获益优势的降糖药物。

表1 降压药物的心血管获益情况 

1. GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是由31个氨基酸组成的肽链，其由肠道L细胞分泌，是通过进食反应分泌（直接腔内刺激和间接神经刺激）的天然葡萄糖调节肽，在人体内具有多重生理作用。GLP-1可增加心脏输出，具有心脏保护作用。

GLP-1RA可通过抑制炎症、抑制氧化应激、改善内皮功能等，抑制动脉硬化进程，从而进一步降低ASCVD所致终末心脑血管事件发生，减少心血管死亡。

二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）可导致SDF-1/NPY等的降解减少，进而激活交感神经系统，从而导致心脏纤维化增加、心肌细胞凋亡增加，或可增加心衰风险。

图1 GLP-1RA和DPP-4i心血管可能的作用机制

注：蓝线=获益机制；红线=有害机制；虚线=降解途径；DPP-4=二肽基肽酶4；GIP=抑胃肽；GLP =胰高血糖素样肽；SDF =基质细胞衍生因子

2.SGLT-2i

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（ SGLT2）主要分布在肾脏，主要作用于肾脏近曲小管（90%的葡萄糖重吸收）。多数SGLT-2i是以根皮苷的结构为基础进行修饰而来，通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收降低血糖。

SGLT- 2i主要通过调节肾脏近曲小管对葡萄糖和钠重吸收，增加尿糖尿钠排泄；减缓肾衰、减轻心脏前后负荷进而降低心衰及其引起的心脏终末事件。

图2 SGLT- 2i可能的作用机制

注：蓝线=有益机制；红线=有害机制

早在1993年便提出了主要不良心血管事件（MACE），以用于评估冠状动脉球囊扩张血管成形术（PTCA）的并发症及远期效果，其概念来源于对CARPORT研究和MERCATOR研究次要终点的汇总。

FDA规定CVOT研究终点必须包括心血管死亡、心肌梗死和卒中，可以包括不稳定心绞痛入院、紧急再血管化治疗等；即必须证明新型降糖药物不增加糖尿病患者动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）终末事件的风险。

迄今为止，新型降糖药已经完成了22项CVOT研究，共计174969例患者参与研究。

LEADER（利拉鲁肽）、SUSTAIN-6（司美格鲁肽）、EXSCEL（艾塞那肽）、Harmony Outcomes（阿必鲁肽）、REWIND（度拉糖肽）和AMPLITUDE-O（艾本那肽）探究了2型糖尿病患者进行GLP-1 RA治疗时的心血管获益情况。研究显示，与安慰剂相比，大多数GLP-1 RA可显著降低患者的MACE发生率。

2.SGLT-2i类药物CVOT研究

EMPA-REG OUTCOME（恩格列净）、CANVAS（卡格列净）、DECLARE-TIMI（达格列净）、VERTIS CV（艾托格列净）和SCORED（索格列净）探究了2型糖尿病患者进行SGLT-2i类药物治疗时的心血管获益情况。

EMPA-REG试验显示，恩格列净可降低MACE风险达14%。CANVAS试验显示，卡格列净可降低MACE风险达14%。SCORED试验显示，索格列净可显著降低MACE风险达26%。

3.DPP-4i类药物CVOT研究

EXAMINE（阿格列汀）、SAVOR-TIMI-53（沙格列汀）、TECOS（西格列汀）、CARMELINA（利格列汀）和CAROLINA（利格列汀/格列美脲）探究了2型糖尿病患者进行SGLT-2i类药物治疗时的心血管获益情况。DPP-4i类药物相关的CVOT结果汇总显示，DPP4i类药物均未降低MACE风险。

1. GLP-1RA vs DDP-4i

真实世界数据显示，GLP-1 RA心血管获益显著。对North-East Italy数据库500万人的数据进行的回顾性分析（最终纳入进行GLP-1RA 治疗的患者471例和DPP 4i治疗者540例）显示，GLP-1RA在T2DM患者3P MACE、心肌梗死获益方面均显著优于DPP-4i。

2.GLP-1RA vs SGLT-2i

（1）GLP-1RA vs SGLT-2i均可降低3P-MACE（全因死亡、心肌梗死、卒中）发生

➤SGLT 2i则更有可能因为保护肾脏、利钠利尿、改善心肌代谢，从而减少心力衰竭与心力衰竭所致心血管死亡，最终改善MACE复合终点。

（2）GLP-1RA vs SGLT-2i均可降低心血管死亡风险

➤两项研究显示GLP-1RA和SGLT 2i均可显著降低心血管死亡。但SGLT 2i组间异质性高，提示其综合结果主要由EMPA-REG研究所驱动，需逐一解读每项研究。

➤GLP-1RA可显著降低糖尿病患者远期心肌梗死风险和卒中风险。

➤亚组分析显示，对于2型糖尿病患者而言，无论患者已确诊心血管疾病还是合并心血管危险因素，GLP-1RA类药物均可降低远期MACE发生风险。

➤无论患者是否合并2型糖尿病，SGLT-2i均可使患者具有心血管获益。

➤SGLT-2i主要通过调节肾脏的尿钠、尿糖排泄，来减轻心脏前后负荷，进而降低心衰剂其引起的心脏终末事件风险。