从过去三代的胰岛素研发，抢占技术发展制高点，到去年进行的胰岛素专项集采，让市场竞争愈发激烈。另一边，随着今年以来各类降糖药研发进度的不断加快，商业化战役正逐步打响。5月13日，礼来的注射降糖药物Tirzepatide获FDA批准上市，用于治疗2型糖尿病；5月26日，恒瑞医药的复方缓释产品HR20033（恒格列净/二甲双胍）上市申请获国家药监局受理，适应症为2型糖尿病成人患者；5月27日，诺和诺德的司美格鲁肽片上市申请获国家药监局受理，这也是国内首个申报上市的GLP-1R口服制剂。这意味着，一场比胰岛素更激烈的降糖药战争又要开始了。糖尿病赛道之所以被称为仅次于肿瘤的热门赛道，就在于我国糖尿病患者人数众多，但知晓率、治疗率、控制率仍低于全球中高等收入国家，还存在着大量空白市场，具有良好的市场前景。根据国际糖尿病联合会(IDF)数据显示，2021年全球成年糖尿病患者人数达到5.37亿，我国作为全球糖尿病患病人数最多的国家，在过去的10年间（2011年-2021年）糖尿病患者人数由9000万增加至1.41亿，增幅达56%，相当于13%的成年人患有糖尿病，而且还有约7283万名成年糖尿病患者尚未被确诊，比例高达51.7%。另外，根据Frost&Sullivan数据显示，2020年全球糖尿病药物市场规模达到697亿美元，我国糖尿病药物市场规模达到632亿元，预计2024年达到千亿级市场，并在2020年-2030年将以10.4%的CAGR高速增长。众所周知，糖尿病患者需要终身用药，而胰岛素类药物是治疗糖尿病、预防并发症最有效且不可替代的药物。为了提高胰岛素的市场渗透率和患者依从性，国家医保局在2021年开展了第六批国家组织药品集中采购（胰岛素专项）：共有42个胰岛素产品中标；全国医疗机构采购需求量约2.14亿支，约占全国使用量的50%，尚有剩余50%的院外与非集采市场。
近段时间，第六批国采胰岛素专项集采中选结果在全国各个省份落地执行，意味着糖尿病患者终于能用上集采后的平价胰岛素。回顾胰岛素专项集采，可以用“降价温和”、“国产替代加速”来总结。一则，相较于之前五批药品国采52%-56%的平均降价幅度，本次胰岛素专项集采平均降价48%，较为温和。从中标情况看，除江苏万邦的精蛋白人胰岛素未中标外，其余厂家的所有品种均中标，其中甘李药业、联邦制药均中标6个产品，通化东宝中标5个产品。二则，虽然本次集采后我国胰岛素市场仍由诺和诺德、赛诺菲、礼来等外资企业占据主导地位，但国产厂家的市场份额均有所提升，主要系外资龙头诺和诺德（多以降价40%策略中标）和礼来的市场份额均有所下滑，市场格局出现了调整。例如，甘李药业凭借A类产品优势（可以获得同采购组C类产品30%的调出量），抢占了原本市占率较高的外资企业分出的大部分量，并获得了近万家新准入医疗机构，使得三代胰岛素市占率大幅提升。2022年一季度，甘李药业的总营收、扣非净利润分别实现6.9亿元、1.59亿元，同比增长25.77%、47.57%。除了胰岛素以外，主要适用于2型糖尿病的非胰岛素类降糖药也是糖尿病治疗的常用药物，而且具有不错的市场前景。一方面，1型糖尿病和其他类型糖尿病少见，2型糖尿病在糖尿病患者中的占比高达90%以上，而且世界各国2型糖尿病患病率有急剧增加的趋势，因此糖尿病药物的研发及未来市场空间都与2型糖尿病息息相关；另一方面，降糖药不仅在糖尿病治疗方面有显著的临床优势，而且还对其他疾病有额外益处，例如对心血管、肾脏有保护作用。这也使得降糖药占据糖尿病药物的市场份额大大提升，目前已经与胰岛素处于平分秋色的地步。虽然同为糖尿病的治疗药物，但胰岛素和非胰岛素类降糖药在作用机制、应用方式、适用范围等方面均存在明显差异。对比来看，胰岛素属于生物大分子药物，很难通过肠道吸收，同时还会出现低血糖、体重增加、注射部位感染、过敏等副作用，而降糖药不仅有注射剂型，而且大部分为口服剂型，具备经济实惠、使用方便的优势。从作用机制看，胰岛素类药物是直接加入外源型胰岛素，模拟患者体内的胰岛素作用从而降低血糖；而降糖药物主要通过调节肌肉、肝脏、脂肪组织、胰腺、肠道和肾脏加强对血液中葡萄糖的利用或刺激胰腺分泌胰岛素或增强血糖排泄等方式进行血糖调节。根据作用效果的不同，口服降糖药可分为以促进胰岛素分泌为主要作用的药物和通过其他机制降低血糖的药物，前者主要包括胰岛素促泌剂（磺脲类、格列奈类）、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂(DPP-4i)，后者主要包括双胍类 、胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）、α-葡萄糖苷酶抑制剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)；注射型降糖药，主要包括胰岛素、胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(GLP-1RA)。
▲降糖药的分类、代表药物、作用原理和优缺点表
资料来源：东吴证券研究所
双胍类药物的主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。目前临床上使用的双胍类药物主要是盐酸二甲双胍。
二甲双胍是1957上市的经典老药，在糖尿病治疗领域发展史上具有划时代的里程碑意义，几乎无人不知、无人不晓，不仅能单线治疗，还可与其他药物联合治疗，是治疗2型糖尿病最广泛使用的一线首选用药。
但二甲双胍的市场竞争也是最为激烈的，尤其经过集采后市场空间被大幅压缩。根据米内网数据显示，盐酸二甲双胍片（片剂）的竞争程度最高，国内国外生产厂家数量已达107家，进入临床阶段的还有63家。
磺脲类药物的主要药理作用是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖，在国内上市的有格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮。其中，格列美脲属于第三代磺酰脲类抗糖尿病药，在国内磺酰脲类产品中市场份额占比最高，不过市场格局由原研赛诺菲占据主导地位，石药欧意、江苏万邦、新华制药等国产企业参与竞争。格列奈类药物主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖，也有一定的降空腹血糖作用，国内上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。TZD主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖，国内上市的有罗格列酮和吡格列酮及其与二甲双胍的复方制剂。α-糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖，适用于以碳水化合物为主要食物成分的餐后血糖升高的患者，还可与双胍类、磺脲类、TZD或胰岛素联合使用，国内上市的有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。其中，阿卡波糖的大部分市场份额被拜耳占据，其次中美华东、四川绿叶宝光等国内企业参与竞争。DPP-4i通过抑制二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)而减少GLP-1在体内的失活，使内源性GLP-1水平升高。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增加胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌。DPP-4抑制剂的优势在于良好的安全性（低血糖风险低+不增加体重+不增加心血管风险）、广泛的联用性（对其他药物代谢影响小，可与降压降脂等多种药物联用），国内上市的有西格列汀（默沙东）、维格列汀（诺华）、沙格列汀（阿斯利康）、阿格列汀（武田）、利格列汀（勃林格殷格翰）。从市场现状看，DPP-4抑制剂在中国市场尚未充分推广开来（2017年纳入国家医保），而且市场竞争相当激烈（专利药6种单片+4种复方及N个仿制药等待专利到期），2020年样本医院合计销售额达9.62亿元（+23.6%），占糖尿病用药市场的10%。其中，默沙东原研西格列汀占据了国内DPP-4抑制剂市场的半壁江山。另外，复方制剂成为DPP-4抑制剂新趋势。二甲双胍联合DPP-4抑制剂成为临床治疗的经典方案，其中默沙东的西格列汀二甲双胍片（捷诺达）2020年销售额为19.71亿美元，位列全球糖尿病药物销售额排名Top 10。SGLT2i是近年来受到高度重视的新型口服降糖药物，可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈，从而促进尿糖的排出，进而降低血糖及其毒性，而且对心血管及肾脏有一定保护力，国内上市的有达格列净（阿斯利康）、恩格列净（勃林格殷格翰）、卡格列净（强生）、埃格列净（默沙东）。GLP-1RA通过激活GLP-1受体以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素分泌和抑制胰高糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用，并可抑制胃排空，抑制食欲，既可单独使用，也可与其他降糖药物联合使用。另外，GLP-1受体激动剂除了可以降低血糖，降低体重，改善血脂谱及降低血压以外，还对其他器官有显著的保护效果，例如：可改善胰脏外分泌功能、抗炎和抗氧化等，具有适应症延展的极大潜力。目前，FDA已将GLP-1受体激动剂的适应症从降血糖延展到减肥和非酒精性脂肪肝，市场空间巨大。我国上市的GLP-1RA依据药代动力学分为短效的贝那鲁肽、艾塞那肽（阿斯利康）、利司那肽，以及长效的利拉鲁肽（诺和诺德）、艾塞那肽、度拉糖肽（礼来）和洛塞那肽。此外，GLP-1双靶点药物研发也是新趋势。各类降糖药的作用机制和临床优势差异，给糖尿病市场用药结构变化、研发管线战略布局等带来了极大影响。近年来，全球糖尿病市场用药结构发生了较大变化，其中传统降糖药和二代胰岛素占比总体表现平稳，三代胰岛素占比仍然较高；拥有额外益处和多适应症延展潜力的GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂占比加速提升，成为全球降糖药销售市场的主力部队。国内方面，二代胰岛素占比较为平稳，三代胰岛素、传统降糖药占比最高，而三代胰岛素和拥有剂型创新优势的DPP-4抑制剂的占比在不断提高。正是基于能实现差异化竞争、额外益处、剂型创新以及联合用药等优势，GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂成为了热门研发方向。以GLP-1受体激动剂为例，目前研发方向主要集中在口服制剂和双靶点两方面。在口服制剂方面，诺和诺德的司美格鲁肽已率先于2019年获得FDA批准上市，成为全球首个获批的口服GLP-1药物，而且目前在中国的临床试验已经结束，下一步将递交新药上市申请；另外，截至2022年2月底，全球在研的口服GLP-1药物还包括vTv公司的TTP273、辉瑞的Danuglipron(PF-06882961)、礼来的LY3502970，均处于II期临床。其中，华东医药于2017年12月引进了TTP273在16个国家和地区的开发、生产及商业化独家授权许可，去年还将TTP273在韩国的独家开发、生产及商业化权益授予韩国药企Daewon。国内方面，目前已有超过10款GLP-1受体激动剂在研，涉及的药企包括信达生物、恒瑞医药、石药集团等。除了口服GLP-1药物以外，全球还有多款GLP-1双靶点激动剂在研，包括礼来的Tirzepatide，其中治疗2型糖尿病已经于5月13日获得FDA批准上市，肥胖症（III期）、心血管疾病（III期）、心力衰竭（获批临床）等多项适应症在研；BI公司的BI456906，在研适应症包括肥胖症、NASH，均已处于II期临床。此外，国内在研的GLP-1双靶点激动剂包括：信达生物的IBI362（2型糖尿病和肥胖症均处于II期临床）、恒瑞医药的HR17031（2型糖尿病适应症处于I期临床）、豪森药业的HS-20094（2型糖尿病适应症处于I期临床，肥胖症适应症已获批临床）。总结来看，在糖尿病这个千亿赛道中，激烈的市场竞争可谓从未停止，过去是胰岛素，如今降糖药陆续进入商业化收获期，也进入了白热化的竞争阶段。展望未来，降糖药这场研发“竞速赛”，将集中在实现差异化竞争、额外益处、剂型创新等方面，就看哪家企业能最终成为赢家。【参考资料】
2. 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2020年版 [J].）中华糖尿病杂志，2021.13（4）：315-409.3.《20220114-招商银行-生物医药行业之创新药篇：慢性代谢病，优选赛道，差异化竞争是关键》4.《20220309-华泰证券-华东医药-000963-奋楫笃行，终成花开》本文观点仅代表作者本人，不代表美柏医健立场，欢迎交流补充
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