导读：2023年2月10日，山东大学陈子江院士、赵涵教授、吴克良教授和上海交通大学医学院附属仁济医院孙赟教授联合在Science China Life Sciences（IF：10.372）发表了题为“The effect of SARS-CoV-2 infection on human embryo early development: A multicenter prospective cohort study（PMID:35969748）”的研究。该研究是国内首个探究新冠病毒感染对早期胚胎发育影响的多中心前瞻性队列研究，同时也是目前国际上针对该问题最大样本量的研究。研究结果表明，在受精前感染SARS-CoV-2对卵母细胞和早期胚胎发育没有明显负面影响，但是仍然需要警惕女性急性感染期内的影响。
自2022年12月，随着中国对新型冠状病毒病(COVID-19)的防控政策改变，全国各地的生殖中心接收的阳性助孕治疗患者不断增加。然而，目前仍缺乏关于该病毒对人类卵母细胞和早期胚胎影响的高质量证据。前期有研究并未在感染者的卵泡液中发现病毒，但SARS-CoV-2相关受体如血管紧张素转换酶2 (ACE2)和跨膜丝氨酸蛋白酶(TMPRSS2)在配子和受精卵以及囊胚外胚层细胞中均表达，并且病毒感染可能造成不利于胚胎发育的免疫反应。出于安全考虑，阳性患者取消了正在进行的助孕治疗或采取冻卵的方式，但给助孕患者时间、经济乃至精神层面的带来了巨大影响。针对临床所担忧的问题，我们开展了一项前瞻性队列研究，评估COVID-19对卵母细胞质量和胚胎发育的影响，以期回答临床亟待解决的相关困惑。
本队列纳入了来自山东大学附属生殖医院、山东大学第二医院和上海交通大学医学院附属仁济医院行体外助孕的906对夫妇。根据夫妇双方是否在取卵前感染过SARS-CoV-2，分为COVID-19感染组（n=206）和非COVID-19组（n=700）。根据女性感染日与取卵日的时间间隔，将COVID-19组进一步细分为 ≤7天组、7-14天组和 >14天组。随访与比较各组患者早期胚胎发育指标，以评估COVID-19对卵母细胞质量和早期胚胎发育的影响。具体流程见图1。
除了体重指数、疫苗接种状况和卵巢刺激方案外，两组患者的基线特征相似。总体分析结果显示， COVID-19组相较于非COVID-19组2PN数更多[6.0 (IQR 3.0–10.0) vs. 5.0 (IQR 2.0–8.0), P = 0.021]，除此之外，两组在获卵数、卵母细胞成熟率、正常受精率等卵母细胞相关结局指标以及D3优质胚胎数量、D3优质胚胎率和卵母细胞利用率等早期胚胎发育指标上均无统计学差异（表1）。进一步亚组分析结果显示，≤7天组、>14天组和非COVID-19组相比，卵及胚胎实验室指标无显著差异。出乎意料的是，7-14天组相较于非COVID-19组有更高的2PN数[8.5 (IQR 4.0-11.0) vs. 5.0 (IQR 2.0-8.0)]，和卵母细胞利用率[45.3% (IQR 34.6%-60.0%) vs. 35.0% (IQR 20.0%-53.8%)]。考虑到两组间体重指数、疫苗接种状况和卵巢刺激方案存在统计学差异，为了避免其产生的混杂影响，我们建立了数个多元线性回归模型，进一步探讨总体和各亚组的感染状态对结局的影响。最终结果显示，感染7-14天组相较于非感染组有较高获卵数、2PN数和D3优质胚胎数，但感染≤7天组相较于非COVID-19组显著降低了卵子利用率。本研究还探讨了COVID-19在仅女方感染和仅男方感染人群中的影响，仅女方感染组相较于非COVID-19组2PN数更多，两组间其他指标无明显差异；仅男方感染组与非COVID-19组相比，卵和胚胎发育指标均无统计学差异，但观察到男方感染影响前向运动精子率和D3优质胚胎率。表1 COVID-19组和非 COVID-19组的基线特征和胚胎结果3. 不忘初心 守护备助孕人群及子代健康
面对新型冠状病毒的快速传播与新型冠状病毒感染“ 乙类乙管”的措施调整，人类辅助生殖机构在执行新的防控政策和规范的诊疗方面存在困惑。在疫情防控的新形势下，备孕与助孕人群面临着自身感染以及子代安全的担忧和期待生育的焦虑。本研究针对性的选择了COVID-19感染人群作为研究对象，在严谨的研究设计下探索了新型冠状病毒对胚胎早期发育的影响。研究表明，在受精前感染SARS-CoV-2对卵母细胞和早期胚胎发育没有明显负面影响。但是仍然需要警惕取卵前7天之内发生的病毒感染。但受限于本研究随访时间和样本量， COVID-19对妊娠结局的影响尚需要时间和数据的积累，这项多中心前瞻性队列研究中将继续追踪后期妊娠结局以及子代的健康状况，全面明确新冠感染对妊娠及子代安全的影响。研究团队简介
山东大学生殖医学团队长期致力于生殖障碍疾病发生机制研究、生殖健康临床研究以及出生缺陷防控。团队目前拥有以陈子江院士为首席科学家的核心成员40余人，包括国家重点研发计划（973）首席科学家5人、国家杰出青年基金获得者1人、教育部“长江学者奖励计划”特聘教授1人、“长江学者奖励计划”青年专家2人、国家优秀青年基金获得者2人、中组部“万人计划”青年拔尖人才3人、泰山学者攀登计划入选者1人、泰山学者特聘教授2人、泰山学者青年专家11人等。近年来，在陈子江院士的带领下，承担国家重点研发计划、“973”项目、“863”计划、国家科技支撑计划、卫生公益性行业科研专项、国家自然科学基金基础科学中心项目（Co-PI）、重大项目和重点项目等国家级课题100余项。在N Engl J Med、Lancet、Nature、Science、Cell、Nature Medicine、Nature Genetics和PNAS等权威期刊发表SCI论文600余篇，授权专利150余件。山东大学陈晓蕾、施黄聪、李城和上海交通大学附属仁济医院仲万霞为共同第一作者，山东大学陈子江院士、赵涵教授、吴克良教授和上海交通大学附属仁济医院孙赟教授为本文的通讯作者。通讯作者简介
中国科学院院士，中国医学科学院学部委员、发展中国家科学院院士，山东大学妇产科学讲席教授，博士生导师。现任山东大学妇儿医学研究中心主任，国家辅助生殖与优生工程技术研究中心主任，生殖内分泌教育部重点实验室主任，上海市辅助生殖与优生重点实验室主任，山东大学附属生殖医院首席专家，。兼任国际生育学会联盟（IFFS）常务理事兼秘书长（2013-2022），驻世界卫生组织（WHO）特使，中华医学会全国妇科内分泌学组组长等。从事生殖健康与出生缺陷临床诊疗和科学研究30余年，在临床上创新应用辅助生殖和出生缺陷防治技术，牵头系列多中心临床研究；牵头制定了《不孕症诊断指南》和《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》等系列诊疗规范；阐释了不孕症等重大生殖障碍疾病的病因机制，揭示了人类胚胎基因组激活机制和染色质三维动态调控规律。以通讯作者在国际权威学术期刊N Engl J Med、Lancet、Nature、Science、Cell、Nature Medicine、Nature Genetics和PNAS等发表SCI论文300余篇。获全国创新争先奖、国家科技进步二等奖、国家发明三等奖、何梁何利科技奖、谈家桢生命科学成就奖和山东省科学技术最高奖等奖励多项。教育部长江学者特聘教授，山东大学教授/主任医师/博导，山东大学附属生殖医院副院长，生殖内分泌教育部重点室副主任。从事生殖疾病的发病机制和辅助生殖技术优化相关研究，以第一或通讯作者在NEJM、Nature、Science、Nat Genet、Cell Res、J Pineal Res、 AJHG、PNAS等杂志发表SCI论文50余篇。兼任中国医疗保健国家交流促进会生殖医学分会委员会副秘书长等职务。主持国家重点研发计划(首席)等课题十余项。中组部“万人计划”青年拔尖人才，山东大学教授，博士研究生导师，泰山学者青年专家。山东大学附属生殖医院院长助理，IVF实验室主任。国家辅助生殖技术管理专家库成员，现任中华医学会生殖医学分会生殖医学实验室学组委员，中国性学会女性生殖医学分会副主任委员。从事人类胚胎早期发育相关研究，以第一或通讯作者身份在Nature、Cell、Cell Research等杂志中发表SCI论文20余篇，主持国家重点研发计划（课题负责人）和国家自然科学基金等课题近十项，申请国家发明专利10余件，市场转化两件。上海交大医学院附属仁济医院主任医师，教授，博士生导师，上海市领军人才，上海工匠上海交大医学院附属仁济医院主任医师生殖中心主任，兼任上海医学会生殖医学分会主任委员，上海市人类辅助生殖技术质量控制中心主任，国家辅助生殖技术质量控制专家组成员，中华医学会生殖医学分会委员等多项职务。近5年主持课题11项，其中国家自然科学基金重点项目等国家级课题6项。在国际期刊发表论文100余篇。以第一完成人获得上海医学科技奖一等奖。文章链接：http://engine.scichina.com/doi/10.1007/s11427-023-2291-0
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