丛洪良教授专访丨聚焦前沿，探索房颤管理新模式
近年来，国内外对心房颤动全程管理的临床实践在不断优化，基础研究也在不断深化。房颤管理理念的升华驱动着新技术、新策略、新认知不断问世。医脉通特邀天津市胸科医院心脏科主任丛洪良教授进行了主题为“房颤诊疗最新进展和抗凝药物使用”的专访，就目前房颤管理的最新理念、抗凝药物的选择原则及抗凝药物的临床应用前景等进行了介绍。
丛洪良 教授
二级教授/主任医师，博士生导师
天津市心血管病研究所所长
天津市胸科医院心脏科主任
天津市有突出贡献专家，享受国务院特贴
国家心血管病专家委员会委员
中华医学会心血管病分会委员
中华医学会心血管病分会介入学组副组长
中国医师协会心血管分会常委
天津市心血管病质量控制中心主任
天津医学会心血管病学会主委
中国老年医学学会高血压分会天津市省级工作组组长
天津市医师协会心血管分会副会长
天津市药学会老年药学委员会副主任委员等
问题1：近年来，国内外对心房颤动全程管理的临床实践在不断优化，驱动着新技术、新策略、新认知不断问世，目前房颤管理理念主要有哪些转变？对临床有哪些影响？
丛洪良教授：
随着房颤管理循证医学证据的积累，国内外房颤诊疗指南不断更新，一些新的房颤管理理念也不断涌现。2020年欧洲心脏病学会（ESC）发表了最新版心房颤动诊断和管理指南1，相较老版指南，2020版指南在房颤诊断、筛查、治疗、术后管理等多方面都新增了不少建议，内容更详尽完善，对于指导房颤管理临床实践具有重要意义。新指南的一大亮点是提出了房颤患者管理的“ABC”整体路径。“A”是指抗凝/避免卒中，具体为识别低危患者，避免过度抗凝，减少不必要出血；对中到高危患者则应启动抗凝并评估出血风险，治疗可纠正的出血危险因素，选择合适的抗凝药物并优化口服抗凝策略，除非患者低危否则均应优选NOAC（或TTR＞70%的华法林治疗）抗凝来预防卒中；“B”是指更好的症状管理，综合评估患者的症状、生活质量，结合患者意愿，进行心率和节律控制；“C”是指心血管和共病的优化，包括控制高血压、冠心病、糖尿病、心力衰竭、肝肾功能不全等合并疾病，调节生活方式如减重、规律运动、戒烟限酒等，结合心理辅导以及患者意愿和倾向等进行综合管理。从CC（Confirm即明确诊断，Characterise即描述心律失常的特征）到ABC是2020 ESC房颤诊治指南的核心，该路径简化了不同医疗水平和不同专业间房颤患者的综合护理。
ESC-EHRA EORP临床注册研究2数据显示，相比未遵循ABC策略的患者，遵循ABC策略患者血栓栓塞、急性冠脉综合征、心血管死亡在内的复合终点事件发生率（3.8% vs. 7.6%；P<0.0001）、心血管死亡率（1.9% vs. 4.8%；P<0.0001）、全因死亡率（3.0% vs. 6.4%；P<0.0001）显著降低。此外，一项基于我国人群的回顾性研究3评估了ABC路径依从性管理对中国房颤患者的临床结局影响，该研究纳入ChiOTEAF (中国老年房颤患者最佳血栓预防) 注册研究中的3520例房颤患者，其中仅1448例 (41.1%) 患者依从ABC路径管理。1年随访结果显示，与ABC路径不依从患者相比，ABC路径依从患者的全因死亡或任何血栓栓塞 (TE) 事件的主要复合终点发生率显著降低 (1.5% vs.3.6%；p<0.01)。近期，Europace杂志发表的临床研究和随刊述评也指出房颤的综合管理ABC策略或与心血管事件发生率和全因死亡率显著降低相关4。
虽然ABC管理策略带来的获益显著；然而，国内规范房颤患者的ABC治疗路径仍有待提高。中国房颤登记（CAFR）研究5最新分析数据显示，在我国19187例非瓣膜性房颤患者中，仅22.8%依从ABC路径管理。
如前所述，ABC治疗路径中处于首位的“A“即抗凝治疗，对于房颤患者卒中/体循环栓塞的预防、改善预后至关重要，但根据2019年中国心房颤动医疗质量控制报告，2018年我国存在抗凝指征的房颤患者出院处方抗凝药的比例仅为56.7%6，近一半患者仍暴露于显著的血栓事件风险增加中，这应引起临床医生的关注和重视。
问题2：如您所说抗凝是房颤综合管理的重要措施，那么房颤患者抗凝药物应该如何选择？
丛洪良教授：
对于临床医生，房颤抗凝治疗的关注点，抗凝治疗的有效性是一方面，但对于患者的预后，充分平衡出血风险同样重要。有研究结果显示，亚洲人群较白种人对于传统抗凝药物华法林的耐受性有限，亚洲房颤患者服用华法林抗凝出血风险高于非亚洲患者7。在抗凝治疗中一旦发生出血事件，可能对患者的预后及生活质量带来严重影响，因此，在抗凝治疗同时尽可能降低出血风险十分重要。近年问世的几种NOAC的RCT结果均表明，NOAC用于房颤卒中预防有效性非劣于华法林，而出血风险显著低于华法林，因此在国内外各大指南中对于存在抗凝指征的非瓣膜性房颤患者，NOAC均作为Ia类推荐1,8。
NOAC的出现为NVAF提供了较华法林更安全有效的选择，其中值得关注的是艾多沙班，因为艾多沙班是日本人研发的，更适合于东亚人群。艾多沙班作为一种Xa因子抑制剂，即使在容易出血的亚裔人群中，艾多沙班在保证良好疗效的同时显著减少出血并发症的发生，艾多沙班Ⅲ期研究(ENGAGE AF-TIMI 48)东亚亚组分析纳入了1943例东亚房颤患者，研究结果证实，60mg/天艾多沙班较华法林可显著降低东亚房颤患者卒中风险50%，大出血风险显著降低39%，颅内出血风险显著降低69%，危及生命的出血风险显著降低66%，为其在东亚房颤患者的临床应用提供了强有力的循证支持9。
艾多沙班相对华法林的有效性和安全性不仅得到了随机对照研究的支持，而且在真实世界中也得到验证，进一步增强了亚洲患者尤其是我国房颤患者在长期抗凝治疗中使用的信心。韩国一项真实世界研究10显示，在韩国非瓣膜性房颤患者中，艾多沙班的缺血性卒中(HR: 0.693; 95%CI: 0.487-0.959; P=0.033)、ICH(HR: 0.407; 95%CI: 0.182-0.785; P=0.014)、因消化道出血住院(HR: 0.597; 95%CI: 0.363-0.930; P=0.03)、因大出血住院(HR: 0.532; 95%CI: 0.352-0.773; P=0.001)、全因死亡(HR: 0.716 ;95%CI: 0.549-0.918; P=0.01)以及由缺血性卒中、ICH和全因死亡组成的复合终点(HR: 0.667; 95%CI: 0.542-0.812; P＜0.001)发生风险均显著低于华法林；且艾多沙班相对华法林的获益在所有亚组（年龄，性别，CHA₂DS₂-VASc评分, 肾功能，艾多沙班剂量）中一致，尤其是在高危患者，如老年（≥75岁）以及CHA₂DS₂-VASc评分较高（≥3分）的患者中。此外，韩国另一项评估NOAC用于亚洲房颤患者卒中二级预防的真实世界研究11也显示，所有4种NOAC因各种临床终点死亡和全因死亡风险均低于华法林，其中艾多沙班致死性卒中复发、致死性复合终点事件和全因死亡风险最低。
另一方面，在抗凝药物的选择中，药物应用的便利性及相应患者的依从性也是需要重点关注的方向。与华法林相比，NOAC具有剂量相对固定、无需常规检测凝血、与药物和食物相互作用少等优势，保证了一定程度的患者服药依从性12。艾多沙班口服1天1次，不受饮食影响，无需随餐，老年患者无需调整剂量，服药简便，进一步提高患者服药依从性，从而保证疗效。因此，艾多沙班尤其适合东亚人群及老年患者。
问题3：目前，NOAC仿制药不断涌现，对于房颤患者抗凝治疗，原研药和仿制药应该如何选择？
丛洪良教授：
仿制药是指与原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。我们现在临床应用的仿制药都是经过严格的一致性评价才能应用到临床。近年来，国家也在大力持续推进仿制药一致性评价，我国仿制药质量得到了显著提高。通过一致性评价的仿制药在质量和疗效上和原研药保持一致，但其价格远低于原研药。以艾多沙班仿制药（关欣®）为例，其与艾多沙班原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径，但价格低于艾多沙班原研药。因此，为减轻患者的经济负担，对于需要长期用药的房颤患者可以考虑优选仿制药，尤其边远地区，经济欠发达的地区，仿制药是非常具有优势的。
问题4：基于循证证据和您的个人经验，您认为未来艾多沙班在哪些人群具有应用前景？
丛洪良教授：
基于最新的研究，艾多沙班在儿童心脏病患者（如川崎病、既往Fontan手术、心力衰竭患儿）以及经导管主动脉瓣置换术后房颤患者中具有较好的临床应用前景。
近期，美国心脏病学会杂志(JACC)发表的一项研究13证实，艾多沙班是一种潜在的预防心脏病(川崎病、既往Fontan手术、心力衰竭、其他包括Fontan手术以外的手术后操作)患儿血栓栓塞的选择。该研究为一项多国家、前瞻性、随机化、开放标签、终点盲法的Ⅲ期临床试验，纳入167例<18岁的心脏病患者。将受试患儿随机（2:1）分至艾多沙班组或标准抗凝组治疗3个月，根据具体疾病进行分层。两组患儿都可继续接受开放标签的艾多沙班治疗1年。主要终点是临床相关出血 (CRB)。次要终点为有症状的血栓栓塞或无症状心内血栓形成。研究结果显示，艾多沙班组有46.8%（51/109）患儿发生了需紧急处理的不良事件，而标准治疗组有41.4%（24/58）的患儿发生了需紧急处理的不良事件。标准治疗组有一名患儿发生了血栓栓塞事件（深静脉血栓形成及肺栓塞）。在进入扩展期的147名患儿中，发生了一例临床出血事件（0.7%）、4例血栓栓塞事件（2.8%；2例卒中和2例冠脉栓塞和/或心肌梗死）。研究者指出艾多沙班是一种潜在的预防心脏病患儿血栓栓塞的选择，其临床相关出血和血栓栓塞事件的发生率低，且具有每天一次给药和不需要频繁监测的优点。
此外，艾多沙班在经导管主动脉瓣置换术（TAVR）后房颤患者具有较好的应用前景。近期，《新英格兰医学杂志(NEJM)》发表的一项多中心、前瞻性、随机、开放标签、盲法研究14，纳入2017年4月到2020年1月，在三大洲14个国家的173个中心成功TAVR后的1426例持续或阵发房颤患者，随机按1:1比例分配接受艾多沙班或维生素K拮抗剂，两组各713例，旨在比较艾多沙班和维生素K拮抗剂作为成功TAVR后房颤患者口服抗凝药的疗效。主要疗效结果是各种原因引起的死亡、心肌梗死、缺血性卒中、全身性栓塞、瓣膜血栓形成或大出血等不良事件。主要的安全结果是大出血。研究结果显示，艾多沙班组170名患者(17.3/100人年)和维生素K拮抗剂组157名患者(16.5/100人年)发生了净不良临床事件(主要疗效结果）(HR: 1.05; 95%CI: 0.85-1.31；非劣效P=0.01）。艾多沙班组98例(9.7/100人年)和维生素K拮抗剂组68例(7.0/100人年)发生大出血(主要安全结果）(HR: 1.40; 95%CI: 1.03~1.91; 非劣效P=0.93)。该研究提示，在成功TAVR后发生心房颤动患者中，艾多沙班在主要疗效终点方面不劣于维生素K拮抗剂。
微信扫码关注该文公众号作者