三倍增速与四大难题！数字疗法临床试验闯关进行时

3月初，海南省卫生健康委员会举办了海南省数字疗法试验中心推进会，并在会上为全省首批20个省级数字疗法临床试验中心授牌。这些临床试验中心包含了慢病管理、康复、肿瘤、睡眠、骨科、精神行为与认知障碍、眼科、营养，以及博鳌乐城国际医疗旅游先行区数字疗法临床研究及转化基地共9个方向。

在为期5年的建设期中，这些临床试验中心需要完成量化的指标，以切实推进数字疗法临床试验。比如，中心需要开展5项以上数字疗法临床研究、评价，推进关键技术和产品的临床转化；完成1项以上高质量数字疗法临床诊疗规范的研究。此外，各试验中心还必须在一年内有一款以上数字疗法产品通过备案，进入成果转化阶段。

紧随临床试验中心授牌官宣的脚步，挂牌以来的第一项临床试验也迅速落地。3月15日，海南省人民医院牵头的名为“评价控钠管理软件对改善CKD患者24h尿蛋白的数字疗法”的临床试验正式启动，目的在于评估最新一代控钠数字疗法技术对于临床CKD患者24h尿钠排泄量的影响。

随着数字疗法逐渐开始从概念走向落地，行业内越来越多的参与者逐渐意识到，临床试验对于打通数字疗法的“任督二脉”将起到关键性的作用。不过，显而易见的是，这并不容易。目前，国内数字疗法临床试验的现状如何，面临哪些问题呢？动脉网对此进行了了解。

从数字疗法的定义而言，大家已经普遍认同数字疗法是一种为患者提供基于循证医学证据的治疗措施或干预措施。这些干预措施由高质量的软件程序驱动，用于疾病治疗（预防、诊断、控制）。

这其中，基于循证医学证据是数字疗法区别于数字健康的核心特征。一般而言，循证医学证据需要高质量的临床试验予以体现，从而证明数字疗法在治疗或干预上的有效性及安全性。正因为此，动脉网一直认为完整意义上的数字疗法一定需要临床试验的加持。这一观点在如今基本已形成了共识。

不过，在国内数字疗法概念兴起的初期，数字疗法是否必须经过临床验证还是存在过一些分歧。在彼时，也有一些观点认为，主要针对C端的数字疗法或许可以不用通过医疗器械注册的步骤，自然也就不需要完成临床试验这一步。

然而，作为一种新产品，患者显然不明就里，仍然可能会寻求来自医生的意见。对于医生来说，为患者推荐未经证明效果的治疗手段通常面临来自各方的巨大挑战。对于日益精明的患者来说，同样对这种全新形式干预手段的效果充满疑虑——如果免费尚可视为锦上添花尝试一番，如果需要收费则很难接受。

“我认为数字疗法是一个医学和互联网结合的赛道，包括它未来的商业化也是这样。不是说非得在医院买，但前提是你得先有临床效果的背书，得先获得专业的认可，才能出去销售并建立品牌。否则，数字疗法就变成了数字保健品，任你自吹自擂，现在的消费者怎么可能自己来买？”森梅医疗CEO张敬的这番话或许代表了多数人的观点。

不单是难以销售，从行业发展的角度而言，缺乏有力证据的背书对于一个新兴的产品，尤其处于严肃医疗领域的创新发展显然也不是一件好事。

“我觉得临床试验是特别重要的一件事情。所以，我一直也是这样自我要求。我觉得数字疗法首先是‘疗法’，‘数字’只是前面的定语，凡是医疗相关的从业者都应该做到高要求，不能让劣币驱逐良币，要保护行业。我们得沉下心去打基础。基础打好以后，不仅医生患者获益，企业也会获得相应的优势。”凡聚科技CEO兼创始人秦路在与动脉网的交流中就表达了这样的观点。

“我多年前刚开始跟医生交流时，告诉他们可以用VR的方式进行一些神经系统疾病的诊断治疗。他们的第一反应是回复我说VR还不行，你知道为什么会这样吗？是因为他们试用了太多劣质VR设备，导致他觉得这个技术还没有达到想要的效果！现在，数字疗法越来越多地出现在人们眼前，如果他们体验到的仅仅是没有得到临床效果评测肯定的‘数字健康’软件产品，可能他们的第一反应会是数字疗法还不行。所以没有临床证据的验证其实会导致数字疗法不被信任，导致数字疗法的效果参差不齐，我觉得这是影响数字疗法行业未来发展的一个很重要的问题。”她补充道。

此外，随着近年来数字疗法的“爆红”，并吸引了相当多的投资。自然，投资方也会对被投企业提出相应的要求，能够通过临床试验并拿到医疗器械注册证通常被认为是投资前需要考虑的一个重要因素。

在数字医疗领域颇有心得的元生创投执行董事刘晓就曾在与动脉网的交流中这样说道：“我们对被投企业的要求非常高。其一是硬能力，你要有研发能力，有跟临床合作的能力，有器械注册的能力。其二是商业推广能力，你要能把它推广出去，且时间不能太慢。”

他表示，数字疗法需要回归医疗本源，明确红线思维，首先通过临床试验或真实世界研究证明临床价值。在此基础上才能谈市场空间，证明商业价值。

相对应的，能够完成相应的临床试验节点，对于提高企业的估值来说意义重大。尽管大家避而不谈，但这的确也成为了数字疗法企业推动临床试验的动力来源。

随着时间的进展，越来越多的企业已经逐渐意识到临床试验对于数字疗法的必要性，并将更多的资源投入其中。

动脉网使用“数字疗法”“软件”“数字”“手机”及“虚拟现实”等关键词在中国临床试验注册中心官网进行搜索。经过不完全统计，我们发现2021年1月1日至2023年3月31日这两年多的时间已有数字疗法相关临床试验60例（统计结果可能存在遗漏或者错误，仅供参考），对于一个新兴领域来说还算是中规中矩。

同时，临床试验快速增加的趋势非常明显。从统计结果来看，在2021年，仅有13例相关临床试验。到了2022年，临床试验的数量大幅提升了将近三倍，达到37例。今年第一季度已经有10例相关临床试验登记在册，较之去年同期又增加了一倍。如果海南9个方向临床试验的开展能够落实，预期今年数字疗法临床试验数量可能又会比去年有相当幅度的增长。

另外一个好消息是，从涉及的疾病类型来看，越来越多种类的数字疗法已经开始进行临床试验的探索，已覆盖精神心理、睡眠障碍、运动康复、糖尿病、高血压、脂肪肝、疼痛、慢性肾病、斜视弱视及近视、呼吸慢病、言语迟缓、成瘾戒断等多种疾病领域。

尽管快速增长的临床试验数量可喜可贺，但动脉网经过多方了解发现，排除数量上的增长，数字疗法的临床试验现状仍有不少需要改善的地方。

● 缺乏数字疗法医疗器械软件的临床试验指导意见

最为关键的问题可能是缺少能够匹配数字疗法特点的统一的临床试验标准。这也是几乎每一家与动脉网交流的企业提到的问题。

我国目前没有数字疗法临床试验的指导意见。针对千差万别的产品，企业不清楚临床试验的目标如何设定，选用什么样的临床软件，什么样的临床指标。

芝兰健康市场总监方秋雪则向动脉网表示，国内数字疗法的临床试验现状是基本没有一个统一的标准。正因为此，即使针对同一个病种的数字疗法在试验设计上也有很大的差异，有的产品设计为随机对照试验，有些产品则采用单臂试验；与此同时，试验入组的人数有时候差异会非常大。

“有些试验可能做了一个严格的筛选条件做入组排除，最终可能就几十个人乃至十几个人能够入组，坦白说是有一个人为控制在里面。有些试验的入组人数则是达到上千人，甚至一些在注册临床试验之前的科研试验的入组人数都达到了接近两千多人。这之间的差别非常大。那么，对于产品有效性的判定，到底应该怎么来衡量？”她向动脉网解释道。

“针对同一个病种的临床试验的循证也不同，即选择的各种指南是不同的。循证的终点，即临床试验设置的终点也是不同的。另外，试验实施过程和管理过程现在也没有统一的一个规范。所以，整体来看，我认为数字疗法临床试验目前是一个比较无序，处于大锅炖的状态。”她补充道。

“数字疗法行业太新了。所以，从我们研发企业、医院，到CRO，再到监管部门，各方面都没有经验，也没有统一的标准，”凡聚科技的数字疗法产品在去年通过了浙江省创新医疗器械认定，进入了审批绿色通道。秦路也认同缺乏标准是目前数字疗法临床试验最大的问题之一，“就拿CRO机构来说，我们找了很多，却很少有做过类似产品相关经验的。”

她表示，不管哪种形式的临床试验都需要一个基线计算样本量，由此来确定大致的入组病例以证明产品的有效性。但数字疗法处于发展初期，很少有先例可以提供参考基线，再加上统一标准的缺失，实际操作中很难得出确切的结果。

“如果是药物的临床试验，传统的做法是参考同类药的临床试验数据，以此为基线进行统计学上的计算。这样，大家就知道大概需要多少入组病例才能证明有效性，是100例、500例，还是1000例，至少会有一个预估。但数字疗法太新了，很多病种并没有数据可供参考，很难去计算相应的样本量。它又有其特殊的地方，跟药物直接比较并不现实，那又该怎么办？”

秦路向动脉网介绍，在其评定浙江省创新医疗器械的过程中，监管部门就非常重视，会和企业、专家一起开会，一起摸着石头过河。但在没有标准和规范的情况下，各地对于个案的把控并不能保证完全一致，对于地方监管部门无疑提出了较高的要求。

“浙江的标准是相当高的。无论是我们一开始申请创新医疗器械的认定，还是临床试验的过程，浙江的监管部门和临床中心都一直保持着特别认真和严谨的态度。我们跟监管的专家一起开会，一起讨论研究国外的一些做法，看看能不能做一些借鉴。药监的领导鼓励我们要好好做，因为这是第一个数字疗法的创新医疗器械，要保持国际上一致的严谨，做出个全国标杆来。我觉得特别好，可以让这个行业更健康的发展。”她很认同当地监管机构严谨认真的态度。

当然，数字疗法领域并非完全没有指导文件，但在细节上还可以更完善。有着多年从业经验的凝动医疗副总裁刘璇就在与动脉网的交流中提到：“监管机构发布了很多关于数字医疗方面的监管文件，把对器械的监管基本上迁移到数字医疗。不过，你读完后只能知道一个信息——一般器械的要求你都得满足，” 刘璇表示，“仅仅靠阅读监管文件不能明确具体如何上手，还是需要注册和临床专业的人士的解读和合作。”

● 招募问题在数字疗法临床试验中同样存在

作为被定义一种医疗器械的数字疗法，在临床试验中自然也无法避免普遍传统药械临床试验会遇到的问题，患者招募自然也是其中之一。

重庆凯桥信息技术有限公司作为业内有一定知名度的医疗信息化企业，在不久前尝试探索研发数字疗法产品。尽管之前在信息化领域积累了不少经验，但切入更加核心的医疗干预还是首次。从实践而言，数字疗法临床试验的临床招募并没有想象中那么简单。其CEO宋仙林就表示：“数字疗法临床试验需要招募特定的患者人群，这些人群可能非常有限，因此招募难度不小。”

理论上，数字疗法的特点可以实现临床试验中患者知情同意过程的数字化，不仅可以减轻研究工作的负担，也使去中心化的临床试验能够以惊人的速度在全球范围内轻松地招募患者。比如，在开创性的Apple Heart研究中，仅9个月就通过iPhone应用程序招募和注册了400000名参与者。

不过，能不能入组则是另外一回事。望里科技创始人、CEO李岱表示，数字疗法临床试验在临床患者招募环节通过患者自评或非专业评估招募的患者，再经过专业医生评估筛选后，实际能满足数据算法模型要求的入组患者很少：“如果未对入组患者进行严格筛选，最终得到的将是一大批噪音数据，难以产生有价值的研究成果。比如，针对抑郁的数字疗法临床试验在患者招募环节，通常仅10-20%的报名者符合招募入组要求。从成本而言，筛选是一个比较高的门槛，但提前过滤了噪声，有助于保证数据、标签的准确度。”

刘璇对此表示，影响数字疗法临床试验招募难度的取决于几点。其一是疾病领域。如果患者基数大，相对就要容易许多。“比如糖尿病，那患者就太多了，相对就容易招募。不过，样本量要符合计算的规则，以及监管机构对该领域的最小样本要求。”

入组患者招募的情况也跟产品管线的商业化进程息息相关。凝动医疗在2022年2月获批了第一张医疗器械二类证。这款结合虚拟现实的数字疗法主要为恐高症的心理康复提供辅助治疗的虚拟暴露场景。事实上，动脉网在与其高层交流中了解到其产品管线可以针对多种特定恐惧心理症，但恐高症最先完成临床试验招募并最终获批，变相说明患者数量相对较多，市场前景更为看好。

其二，则是临床试验招募的成本。事实上，招募成本与疾病领域同样关系密切。常见病患者基数大，加上数字疗法本身风险不大，相对容易招募，成本也较小。“临床试验的招募成本是不能回避的。即便你只是一个小的初创数字疗法企业，预算特别紧张，你仍然需要准备一笔预算，至少可以支撑一个小产品临床试验的投入。”

● 各种显性成本和隐形成本高

数字疗法企业在注册阶段需要寻求CRO等专业机构的帮助。但由于现阶段在数字疗法领域有经验的CRO机构较少，导致数字疗法临床试验的显性成本和隐形成本十分高昂。

首先是显性成本，即经济性的问题。方秋雪表示，传统CRO的费用与数字疗法初创企业的预算之间往往存在巨大的鸿沟：“传统的CRO公司给数字疗法企业提供临床试验的方案和数字疗法产品所需要的方案之间的适配性有些问题。他们的报价往往都相对高，没有从经济性身上去考虑数字疗法产品的适配性。你不可能说在初期去开展一个超大规模样本量的临床试验，数字疗法企业是扛不住这个成本的。”

这只是冰山一角，看不见的隐形成本则更多。目前，数字疗法临床试验暂时没有一个适配其特点的统一标准，且不少数字疗法企业自身缺乏相应的专业团队。这导致临床试验方案的设计以及效果验证基本依赖于CRO。然而，在这一领域有相关经验的机构本就不多，加上数字疗法产品普遍个性化的特点，一旦方案设计出现问题，无法达到预期目标，对于数字疗法企业将是一场灾难。

秦路表示，临床试验方案的设计决定未来试验出来的效果：“从设计总体的思路方法，比如你是选择单臂对照还是安慰剂对照，是设盲还是不设盲；再到设计避免或偏倚的措施，比如如何将行为疗法同时可能进行的其他训练方式屏蔽，减少可能产生偏移的方式；而且还要符合伦理要求的入组条件。”

“以多动症为例，它目前的临床诊断标准是在院内以主观量表的形式来做的。但是，主观量表的主观性实在太强了。所以，我们和专家在一起讨论的过程中，觉得还是要用客观的方式去进行评价。”

“方案的前期设计得好，结果才不容易受到质疑。如果试验方案设计出现问题，可能评审的时候有一个专家问你一个问题，你无法解释，试验就得重新做了。这个影响就会非常大了。”她解释道。

此外，较高的脱落率和数据质量不佳也是数字疗法临床试验中的一大痛点。宋仙林在交流中表示：“如果依从性不高，便捷性也存在问题，用户使用起来不是很友好，临床试验的脱落率就会比较高。另外，我们发现数字疗法临床试验一般需要收集大量数据，这些数据可能存在质量问题，例如数据丢失、数据错误等。会对临床试验产生不利的影响。”

● 跨行业占比较大，对医疗理解不足

毫无疑问，这些难点在所有临床试验的领域中或许都或多或少有所体现，但对于数字疗法行业如此集中或许还有一个重要的原因。随着数字疗法的逐渐走红，越来越多之前未有医疗行业经验的软件企业或互联网企业凭借对医疗前景的想象，正积极在数字疗法领域布局。它们可能对医疗缺乏足够清醒的认识，更不要说应付对于局内人来说同样如同大考的临床试验。在动脉网以往的交流中，类似的“乐观主义者”大有人在。

多年前，秦路同样从软件领域“跨”入数字疗法，对于这种情形深有体会：“现在数字疗法越来越火，很多之前没有医疗研发经验的企业都在进入。有些对医疗行业缺乏一些基本概念，会把数字疗法当作一个单纯的软件。拿我之前见过的一款数字疗法产品举例。这款产品取名某种疾病的数字疗法，但其实产品的主诉是针对这种疾病引发的焦虑和抑郁情绪，从产品命名上就已经不符合医疗的标准和要求。此外，后来我了解它要做的实际上不是临床试验，而是产品预发布前的用户体验。所以，他们还是按照软件的逻辑来研发。我个人觉得这或许是一个很大的问题。”

方秋雪曾接触过颇多数字疗法初创企业，她表示，临床试验需要专业的团队和人才，但非医疗行业对于医疗不够了解，普遍缺乏专业的医学团队：“临床试验需要满足相应法规的要求，并在符合法规要求的体系下开展。但是，我看到很多数字疗法企业实际上并没有创建符合法规要求的体系，这会导致临床试验不符合注册的要求。”

必须承认，与现有传统医疗器械相比，数字疗法有其特殊性所在。因此，相对于药物和传统医疗器械的临床试验，数字疗法临床试验也有其特殊的地方。

第一，试验设计有明显的不同。数字疗法的基本载体是以软件的形式供患者使用，在这种情况下难以做到完全隐藏治疗组别。因此，数字疗法目前通常采用开放标签或单盲标签的设计，而传统器械和药物试验通常采用双盲甚至三盲标签的设计。

“药物的临床试验可以非常轻松地做盲法。我给你吃一片药，你不知道它是安慰剂，还是实际的药物。但是，数字疗法的内容是直接呈现出来的，无论是视觉信息还是听觉信息，轻易就可以判断出来，很难做到盲法。未来，数字疗法的临床试验如何实现盲法其实也是一个课题。”秦路向动脉网解释说道。

值得一提的是，在国外的确出现了少数可与数字疗法进行对照的安慰剂。与传统药物试验中使用的安慰剂不同，数字疗法试验的安慰剂与实际对照的产品可能有较大的变化。一般而言，这些安慰剂会去除或者变换用于干预的主要特征，只留下辅助功能。例如，Pear在Somryst的临床试验中就使用了名为HealthWatch的安慰剂。它仍然包含了Somryst的一些次要元素，如交互式界面等，但它并不包括失眠的治疗效果。此外，Akili和NightWare也曾使用类似的安慰剂。

在试验的类别上，数字疗法临床试验促进了临床试验的去中心化。方秋雪告诉动脉网，数字疗法临床试验的一个特点是可以理解为使用数字化的工具。这使研究人员能够在评估患者需求的同时评估患者的健康状况，从而使临床研究不受地理、传统随机对照以临床为中心的局限性，使得成本大大减少。

“传统的器械药物的临床试验很多需要在院内进行。但数字疗法在数据采集和远程干预上都有优势，很多时候也不需要实时进行，在时间空间上都是相对比较自由的。此外，它能够实现患者院外疗程化的医疗数据的采集。比如，借助可穿戴设备自动采集数字生物标志物。因此，数字疗法的临床试验其实可以有效弥补院外数据的缺失。”

第二，治疗效果的评价指标可能不同。部分数字疗法的治疗效果评价指标通常是基于电子健康记录及移动传感器采集数据等多源数据进行，传统器械和药物试验则通常以生物学指标为主要评价指标。

“传统的药物可以通过医生当面监督服药，或者你回院随访的时候通过查验血液中是否有药物成分来判断患者是否按照要求服药。但是，数字疗法不可能通过验血等常规手段来确认数字疗法的用药依从性。如果是长程康复的数字疗法多在院外实施，即使医生监督也很难判断患者执行的好坏。比如，你在做一个治疗训练中是按照要求严格执行，还是敷衍了事。这对最终的结果是会有很大的影响。我们需要一些技术手段来确保质量。”秦路向动脉网解释了这之间的区别。

目前，开发专门针对数字疗法临床指标的数字生物标志物的尝试越来越多。一个显著的趋势是，步态变化开始越来越多地被作为阿尔茨海默症早期患者的数字生物标志物。过去很难实时获得步态变化数据，但随着物联网设备和人工智能技术的成熟和普及，行业已经有更多的可能收集更多的数据以证明步态变化作为数字生物标志物的作用。此外，行为、面部表情和眼球运动数据等也有可能在未来作为数字疗法临床指标，类似的情况正在越来越多地在行业中出现。

由于需要采集大量准确可靠的数据，李岱表示数字疗法临床试验设计的复杂性与一般临床试验也不可同日而语。“数字疗法可能涉及多个组成部分，比如硬件、传感器、通信系统等。因此，数字疗法的试验设计需要考虑多种因素，包括设备可靠性、软件稳定性、数据的采集和分析等方面。”

“数字疗法临床试验需要保证随访的连续性，从而满足对入组患者进行长期随访和监测的需求，以评估数字疗法的长期效果和安全性。”他补充道。

第三，数字疗法的数据采集、存储和分析方式不同，且对于数据安全和隐私保护需求更高。数字疗法的临床试验往往需要采集大量的数据，包括患者的生物学数据、日常行为数据、用户体验反馈数据等。这些数据需要通过云计算、人工智能等技术进行存储和分析，以获得更准确的结果。

“数字疗法往往要求患者输入个人敏感信息，如手机号和健康记录等。这些数据一般会脱敏后上传至模型引擎。这就对数字疗法的数据安全和隐私保护提出了更高的要求，需要制定更为严格的数据安全和隐私保护措施。”宋仙林表示。

第四，数字疗法临床试验还具有可迭代性和个性化的特点。因此，李岱认为，数字疗法临床试验还需要考虑不同版本、不同人群的使用情况，以逐步完善数字疗法的效果和安全性。

如何解决这些数字疗法临床试验的问题，敬请关注动脉网明日文章。

参考资料：

1. Huh KY, Oh J, Lee S, Yu KS. Clinical Evaluation of Digital Therapeutics: Present and Future. Healthc Inform Res. 2022 Jul;28(3):188-197. doi: 10.4258/hir.2022.28.3.188. Epub 2022 Jul 31. PMID: 35982593; PMCID: PMC9388922. 

2. Harmon DM, Noseworthy PA, Yao X. The Digitization and Decentralization of Clinical Trials. Mayo Clin Proc. 2023 Jan 18:S0025-6196(22)00560-2. doi: 10.1016/j.mayocp.2022.10.001. Epub ahead of print. PMID: 36669937.