打通数字疗法“任督二脉”，临床试验“地雷阵”该如何趟？

在昨日的《三倍增速与四大难题！数字疗法临床试验闯关进行时》一文中，我们详细介绍了国内数字疗法临床试验的现状，所面临的一些难点。

那么，面对这个摆在面前的“地雷阵”，数字疗法行业应该如何打通数字疗法的“任督二脉”呢？动脉网邀请行业各方各抒己见，并取各家精华成文，希望为行业所参考。

数字疗法的临床试验如此艰难，作为正常的思维，我们一定会在此时设想，有没有可能对这个流程进行简化或者免于临床呢？理论上，这一可行性的确存在。

根据2021年8月颁布的《医疗器械注册与备案管理办法》，在认定为医疗器械后，除了极少数可以免于临床评价的情形，均需通过临床评价。临床评价又分为同品种对比和临床试验两种临床评价路径。这其中，免于进行临床评价及临床评价中的同品种对比路径均不需要进行临床试验。

对于免于进行临床评价的医疗器械，2021年10月发布的《免于临床评价医疗器械目录》及后续更新中对免于进行临床评价的医疗器械有明确规定，基本上分为两种情形。

其一是工作机理明确、设计定型，生产工艺成熟，已上市的同品种医疗器械临床应用多年且无严重不良事件记录，不改变常规用途的；其二则是其他通过非临床评价能够证明该医疗器械安全、有效的。

由于目前官方并未对数字疗法医疗器械做出明确定义和分类，其中并不能排除某类数字疗法被《免于临床评价医疗器械目录》及后续更新覆盖的可能性。

如果数字疗法并未在免于临床评价的目录中，则注册申请需要通过临床评价的方式。其中，若可以通过同品种比对，即通过对同品种医疗器械临床文献资料、临床数据进行分析评价的方式证明产品的有效性和安全性，也可以无需进行临床试验。

不过，同品种对比路径其实也不容易实现。

“首先是进行同品种对比产品资料的获取，在判定申报产品与同品种产品具有实质性等同时，需从基本原理、结构组成、性能指标、适用范围等方面进行判定，如果能够获得合法授权则有可能开展同品种对比。大部分情况下，上述资料属于商业机密，难以获得。” 芝兰健康市场总监方秋雪向动脉网表示。

“其次，是对产品之间差异性进行论证，理论上申报产品与同品种产品的任何差异都可能影响其临床风险与获益，因此，识别所有差异并提供相应的论述依据，这也是一个不小的挑战。最后，是相关临床数据的收集，一般情况下，已完成的临床研究数据往往难以获取，更多的情况是收集同品种产品的临床文献数据等。”她表示。

从以上的介绍不难发现，如果满足特定条件，的确有可能在不做临床试验的前提下获批。这对于企业来说，可以省下投入临床试验所需的一大笔成本和海量的时间，实现产品的快速上市。

然而，即使费尽周折，通过免临床试验的方式获批，它们仍然会面临来自各方面的怀疑。“有一些以前非医疗行业的创业者可能会认为其产品的临床价值不用证明，还有一些二类证好像也可以不用临床试验获批。但我们投资人还会去非常关注产品的第一个坎儿，即有没有足够的临床价值。这代表你这个东西是伪科学还是真科学。除非你所采用的原理已经有多年历史，被证明是有效的。”元生创投执行董事刘晓在之前与动脉网的交流中，就如此表示。

动脉网认为，从企业个体追求利益最大化的角度而言，免临床方式无可厚非，也合规合法。不过，对于处于发展初期，大多数细分赛道仍需证明价值的数字疗法行业来说，可能为时尚早。

“我觉得作为数字疗法，天平一定是偏向在疗效和质量上。为什么？传统的东西都通过验证了，大家都相信。数字疗法不是一个传统的东西，大家很容易去对你的效果持怀疑的态度，因为没体验过。”凡聚科技CEO兼创始人秦路表示。

“现在数字疗法的‘热’更多还是在宣传端，跟大规模应用还是不一样。一旦应用中发现效果与宣传相差较大，反而会激起更大的反弹。我觉得每一个数字疗法企业都应该要用这样的情怀，要考虑如何让行业健康发展。我们要把质量做好，让数字疗法真正可以起到疗效。”她补充道。

不难发现，临床试验对于数字疗法来说非常重要，但其难度也颇高。如何顺利地完成临床试验，为后续发展打好基础，行业里的过来人也给出了自己的意见。

1、端正态度，补足医疗上的短版

首先，数字疗法企业需要重新审视自身，真正把自己当作一个医疗从业者，并尽力补足自身在医疗领域的短版。

凝动医疗副总裁刘璇在交流中表示：“稍微了解监管对于数字医疗的要求就会发现它其实基本就是一个医疗器械的要求。该有的质检、定性、分类以及临床一个都不能少。数字疗法企业要把自己做成一个真正的医疗企业，不要老想着自己是一个互联网企业或者IT企业。医疗行业对数据安全、患者隐私保护、产品稳定性，企业质检管理以及SOP标准化流程都有非常具体的规定。”

“回溯回来你会发现一个好的数字疗法企业，肯定是医疗专家和数字科学专家结合的团队。从整体架构而言，必须有很大一部分是我们所理解的传统器械企业框架。你有这种框架的前提下，监管机构才有一个对话机制，否则你也没有着力点。我觉得很大问题上是好多初创数字疗法企业还是把自己定位为一个互联网创业公司或者算法公司，而非医疗企业。所以，他跟监管之间的对话是有鸿沟的。”

不过，这个挑战相当大，原因在于医疗专业人才的稀缺体现在包括产品开发及临床开发几乎和每一端。正因为此，数字疗法的初创企业在初步阶段很难去配齐团队。尽管如此，企业仍需要向这个方向努力。

秦路也认同这一观点，她认为跨行业进入数字疗法行业的企业可以分为两类。一类之前具有医疗行业经验，如从医疗信息化领域进入数字疗法的企业。这类企业因为之前对医疗有了解，转换相对容易，只需要配备好的数字科学人才即可。相对而言，这类人才相对更容易获得。另一类则是之前没有医疗经验的互联网企业和软件企业，需要建设一个融合团队，难度相对更大。

“有些朋友到我们公司来参观的时候会跟我讨论我们产品的画面精度是不是可以更高、交互可不可以更简便，或者手柄是不是可以更优化之类的点，实际上这些都是没有踩在医疗的点上的。数字疗法的关键是要看产品的有效性。举个例子，我们给小朋友设计一个测试场景，其中的教室是浅蓝色的，这其实是为了保证疗法效果，经过好几轮调校后的结果，要考虑是否可以不激发被测者的激动情绪，要考虑的是避免引发类似癫痫等其他疾病等。所以，在数字疗法开发的整个过程当中并不完全是一个软件开发的思路。”

“我们在软件开发思路上讨论的部分其实很少。我们讨论的绝大多数都是我给患儿一个行为任务，他会有什么反馈，可以刺激到哪些神经，从而达到什么样的效果，类似这样的。所以，举个不恰当的比方，如果你的团队里面有十个软件人才，那医疗人才起码得有二十个。这样的团队你才可能做出真正的数字疗法，不然可能还只是在做一个普通的软件。”她如是说。

2、数字疗法不是软件，做好“打持久战”的准备

其次，数字疗法企业需要明白医疗行业是一个长周期行业，需要长期持续的投入，也可能遭受失败。企业必须有长期扎根医疗的耐心，并做好相应的心理准备。

秦路坦承，软件企业及互联网企业与传统医疗企业在产品开发周期上有一个明显不同。软件行业发展迅速，基本以周为单位，半年的时间产品迭代或许已经很多次。但医疗行业的周期以年为单位，没有做好打持久战的心理准备将会非常不适应。

以凡聚科技的数字疗法产品为例，经历了非常长时间的设计及研发。前期需要确认所要进行的认知任务训练，并针对所要针对的神经系统疾病进行不断的调校。最终形成一个可以让特定神经系统回路对任务形成反应，从而达成训练目标的场景。

“在产品开发临床试验阶段，每个场景的每一个细小的调整，我们都得和患儿一起训练至少3个月，才能采集到训练前后患儿大脑神经系统的变化，确认训练是否起到效果？这个过程会对患儿生物数据进行采集，比如脑电及核磁影像等。如果测试发现有效果，就可以把场景固化下来，加以优化形成最终的产品。”

“不过，一般来讲这个过程不可能那么快。你不大可能一下踩到点上，需要根据反馈对场景不断进行调整，比如，哪些地方我可以强化刺激，让特定神经回路产生更大的反应。每次场景设计调整完后，我又要经过3个月的试验才能知道效果如何。无论是患儿的邀约，还是其他部分，都是非常麻烦的。我们公司成立已经10年，从2016年开始专注数字疗法，并有产品雏形出来，到现在那么多年我们才做了三款产品，目前两款都在取证中。研发一款高质量的数字疗法其实是很难的一件事情，不是想象中设计这样一个场景就可以的。”她以其产品的例子提醒数字疗法企业要有足够的耐心。

刘璇也介绍说，临床试验是个科学过程，结果或许如愿也可能不如愿，需要企业有所心理准备。“临床试验做出来不如愿的情况实在是太多了，虽然在内部的测试结果很好，不代表上了临床试验结果就一定会好。预试验和准备工作就尤其重要。”

“因为临床试验环境是一个严格制定、严格管理、严格控制流程的试验。可能理论上结果应该是好的，但是在管理的过程中也许会有偏移——无论是设计方法，还是执行流程稍有偏移，结果就可能不如愿了。数字疗法企业进入到临床领域，要做的是跟临床团队紧密合作，遵从临床研究领域对科学的要求，去谨慎地去设计和实施。”

3、夯实循证基础，明确临床需求，避免从开始走歪

再次，数字疗法企业需要从最开始就夯实循证基础，明确产品可以真正满足临床需求并实现转化，防止从最开始就走歪。

方秋雪认为，数字疗法应在开始就要注重循证基础针对适应症，有临床的起点和终 点，有临床效果：“目前我在查一些国内的文献，基于数字疗法的临床研究，包括双盲试验、对照组试验都相对较少。在国外的文献中，有些基于语言类疾病的数字疗法产品做双盲循证至少需要4年，可见证明数字疗法产品的疗效，包括被接受需要有一个循证基础，如果只是我们自己在那儿说，任何一个产品、医疗技术进入市场或卫生系统相关体系，都会面临更大挑战。”

“此外，从产品开发角度，应在最初就做好临床需求、患者体验、循证之间的结合，尽量争取产品在研发完成后和注册前之间的这段时间避免变更，否则会带来周期延长，成本增加等风险。作为一个平台服务方，我们在为客户服务时经常会发现类似的问题。所以，产品的功能规划应该在最开始做医学方案及产品设计的时候予以充分考虑。”

刘璇则提到，很多数字疗法基于技术导向，是工程师想出来的一个好主意，但在前期设计时跟临床实践沟通不够，与临床需求有差距，产品无法无缝衔接到整个诊疗环节中，甚至于可能创造出“伪需求”。所以，她认为数字疗法企业在早期投入之前应该多跟临床医生去沟通，做一些基本的调研。

“中国其实不缺工程师，有很多顶级的工程师。但是数字疗法公司本质是个医疗公司，不能离开医疗场景和医疗的术语去谈问题。早期应该把这个事情考虑进去，到底做的是哪个疾病领域，这个领域里面从顶级专家到科室主任，再到基层医生，他们到底怎么看你这个东西？你的设计从一开始是给他们帮忙还是添堵？你想进入哪个环节，就要去跟具体环节的人沟通，能够让我们少走很多弯路。”

4、医疗产品的创新，应该用一种医疗思维表达

最后，数字疗法显然是一种新兴的行业，但创新的目的是为了更好地达到有效性和安全性，而不是为了创新而创新。渐进式创新可能是一个更明智的选择。

刘璇强调，数字疗法企业需要了解自己的产品，选择一个跟可以跟监管对话的框架，把产品做进去，而不是为了创新而创新，把自己做得十分特殊。“监管其实最忌讳的是你拿一个很陌生的对话框架过来审批。你可以把一般性的医疗器械思路激进一些去循证，要在分类前提下也能够讲清楚你的产品是什么。要用一种医疗的语言把自己的产品用正式的文件讲清楚。”

“在临床实验上其实也一样，很多思路都是可以横向借鉴的。你的产品适应症肯定的是一直存在的，不是什么新病。那它一定有对应的传统的产品可以去对比。其实更多的是明确自己是做的到底是是哪种产品，要做哪种试验？当然，数字疗法里面要有你自己的创新。这会比较考验自己或者是CRO。但是总的来说，创新要用一种医疗产品的思维表达出来。无论审批还是临床试验都一样。你要把自己融入进去，达到一般性医疗产品的结构，进入非常正常的合规对话体系。”

这需要团队里面有医疗背景出身的人，尤其是有过实际产品操作经验。同时，CRO也会有一定的辅导，如具体适应症，产品的功能，在医疗中起到的作用。这些问题一旦得到明确，也代表相应的产品设计思路逐渐清晰。“并不是说咨询了CRO就能水到渠成，你可能还要进行一些调整，到底欠缺哪些？其实前期的准备工作还是时间是需要比较多。”她表示。

从行业普遍的情况来看，即使融资体量非常庞大的生物医药企业要搭建一整个医疗产品和临床开发的框架也并不容易。对于数字疗法企业来说，找一个合适的CRO机构或许是一个好的选择。

刘璇向动脉网表示：“这个行业已经成熟了，有很多CRO或者说CXO。我建议大家应该放开手去跟他们合作。有经验的机构是非常专业的。你觉得很贵，恐怕还是比你自己搭一个团队要便宜得多，实现的可能性也更大。”

“尽量找一些比较有经验的企业去咨询。虽然数字疗法的项目相对轻，但是它从设计框架到跟评审的沟通来说，并不省事。因为它太特殊了！可能好多产品我们在全世界也没有见过一模一样的。这时候经验就会变得很重要。如果你能找到很好的合作单位，能够紧密积极地合作在一起，把重点一个个落实。比如，考虑一下自己的临床资源是不是足够，有没有患者配合加入临床试验。把这些东西落实。有经验的机构也会告诉你产品是不是要有调整，往哪个方向调整，这个事情才会迅速地走上正轨。”

她在交流中认为，数字疗法面临的困难和创新生物医药面临的困难会更像：“如果我们自己没有一个团队去研究，就会面临过去5-10年间生物医药面临的窘境，怎么都趟不过去。并不是产品不好趟不过去，其实就是CRO没找好，或者自己的临床团队不给力。所以，我建议大家找这种确实经手过产品的公司，并且一定要对你这种小项目有耐心——虽然投入的钱少，但是你的复杂度可能比其他大项目还更麻烦。”

“当然，好多公司找了CRO也会陷在迷茫里，不知道该怎么办。的确是这样，毕竟要完成转化还是挺难的。但是不能因为嫌贵和这些不确定因素因噎废食，即使一般药械公司已经有一个比较强的医学和临床的团队，他们还是会去咨询CRO。医疗是一个强监管行业，我们一个年轻公司作一个产品不容易。你如果做不下来，浪费的是时间——对创业公司来说，最重要的不就是时间吗？”她补充道。

好消息是，相比几年前，数字疗法的CXO陆续完成了不少项目的实施，也比以往更为成熟。包括芝兰健康、讯佳科技、致众科技都已在数字疗法领域进行布局。

这些机构对数字疗法已有一些认识，并通过一些手段来解决其中的一些痛点。芝兰健康从最开始的数字疗法产品企业，再到转型为如今国内为数不多的专门针对数字疗法的CDMO，并完成了规模高达4万例的数字疗法真实世界研究。其对于数字疗法临床试验乃至全流程开发的痛点都深有体会，因此也提出了针对性的解决方案。

方秋雪表示，数字疗法全流程开发是一个系统性的工作，从产品机理发现、设计开发、有效性验证、临床试验和产品注册审批环环相扣：“拿产品注册来说，在什么地区注册不应仅仅只考虑花费，更应综合考虑意向注册地区资源匹配度、监管沟通顺畅度以及注册时间周期等多维度。其中，和主管部门建立一个顺畅的沟通渠道是非常有必要的。我们在帮助客户开展注册工作时，会基于上述考虑推荐注册区域，并提前和监管针对产品做大量沟通工作。”

针对数字疗法临床试验可能面临的数据-缺失问题，方秋雪表示其在临床试验中通过自动化的方式，如可穿戴设备，来完成数据采集。“如果你需要患者手动填写，长期下来患者的依从性问题和数据缺失是非常高的。传统的机构一般很少考虑这些问题，会让创业型数字疗法企业在临床试验上增加非常多的障碍。”

此外，她认为一个好的机构还需要建设一个专业的随访团队。这是因为影响数字疗法依从性的因素除了便捷性，也取决于是否有相应随访团队这样一个角色进行干预。这样一个团队将可以大大地降低你的患者脱落率，对于临床试验结果的效果验证方面有很大的帮助。

“这些都是我们还在产品型公司时候发现的痛点。随着我们的业务逐渐向CDMO转型，我们逐步完善了这些部分。比如院外随访中心，确实对临床试验中患者的依从性提升了特别多。我们还和智能可穿戴设备企业，以及一些IVD检测设备企业合作，去打通数字疗法临床试验中的数据采集，解决掉患者脱落率和数据采集便捷性的问题。”她表示。

从动脉网的了解来看，行业普遍认为除了需要数字疗法加强内功修炼，补足短版做好临床试验外，外部环境也需要一些变化。这个变化正在逐渐酝酿之中，或许不久就能看到结果。

秦路表示，为数字疗法量身定制的临床试验相关的指南或者标准需要一段时间的摸索。“我们在和监管沟通的时候，他们也有以我们的案例为样本，作为后来的审评或者说指南的参考。这需要时间，也不能随意。不能一拍脑袋说什么地方改，什么地方不改。我相信再多有一些样本后，会有积极的结果出来。就让子弹再飞一会儿。”

在今年全国两会上，全国人大代表，民进重庆市委会副主委、重庆大学生物工程学院教授钟代笛也提出六点建议，希望推动以构建科学监管体系为抓手，促进数字疗法产业高质量发展。其中，建议的第2、3、4条均与临床试验相关。

首先是制订标准体系，形成产品测评能力，制定技术审评规则。加快产品功能性能、安全性、检验等相关标准的制定。理顺对数字疗法产品的监管体系，探索数字疗法备案制，在监管效率与监管成本之间取得均衡，规范行业秩序，促进行业有序高质量发展。

其次则是加强技术创新，前瞻性布局专利和自主可控技术，占领市场先机。在数字疗法产品技术、检测及监管技术、数字疗法服务部署与运维技术、基于数字疗法的临床技术等方面部署重点科研项目，加大科研投入力度。加强产学研医通力合作，将数字疗法技术相关的研究机构、医疗机构、技术企业、投资机构等各方力量整合起来，共同促进科技成果转化。有针对性地培养相关技术、临床和管理人才。

最后，建立专门的临床评价基地，开展专项的临床评价试点，逐步建立临床评价规范。加大宣传力度和培训力度，鼓励分级诊疗中采用数字疗法等措施。

他认为数字疗法目前最为突出的矛盾是产业处在初级阶段，各利益相关方尚未形成广泛而全面的行业共识，监管体系尚未完全建立，产业无法规范化规模化发展。但同时，发达国家正对数字疗法评价体系展开探索，我国应当在窗口期尽快建立监管体系，引导企业进行技术研发和前瞻性专利布局，并形成中国方法为核心的国际标准。这将有利于我国占据先发优势，掌握高端话语权，防范化解多种隐形风险。

数字疗法临床试验的未来，有理由会更加乐观。

不能否认，数字疗法在2023年初接连迎来一些坏消息，行业领头羊Pear在刚刚过去的一周向法院申请破产保护，并打算出售业务或资产。Better Therapeutics在更早的时期也陷入困境，在近期通过650万美元私募后仍在寻找额外的融资续命。Akili的情况从目前来看也难言乐观。

不过，如果以金融市场的成败来评价数字疗法，并得出其行将消亡的结论或许略显悲观，也并不科学。任何行业发展初期，大概率都会出现一定的泡沫，远的如上世纪的互联网泡沫，近的如AI、区块链、元宇宙等泡沫，无不如此。所谓洗尽铅华始见真，浮华褪尽方显诚，泡沫散去后，行业究竟走向何方仍然取决于其内在的真实价值。

作为一个医疗行业，数字疗法的价值显然不应该由华尔街评价，而应该由医院、患者，以及医疗流程中的各方给出评价。诚然，数字疗法仍不完美，存在诸多不足，但其在一些场景中已经体现出优势和巨大的潜力，并获得各方认可，这也是事实。

另外一方面，数字疗法依托于数据驱动。受益于近年来国内数字基础设施日益完善以及我国庞大人口基数产生的海量数据，我国数字疗法的进化迭代速度超出想象，或有机会在未来打造出国际领先的行业格局，成为我国愈发重视的数字经济的重要体现。

如前所述，医疗是一个需要耐心，需要长期耕耘的领域。数字疗法行业更应该坦然面对质疑，有则改之无则加勉，沉下心打好循证临床基础，高标准高质量自我要求。所谓宝剑锋从磨砺出，梅花香自苦寒来，终有一天，数字疗法将迎来属于自己的时代。

参考资料：

赵紫东，华龙网：《风从巴渝来 | 钟代笛：建议构建科学监管体系 促进数字疗法产业高质量发展》