买壳上市获1.65亿美元融资，这家肿瘤精准疗法公司的两种TKI已进入临床试验Ⅰ期【海外案例】

2023-05-02 00:05

2022年经济局势的持续下行将许多行业带入了寒冬，也打击了生物技术行业的方方面面。这导致业内IPO市场陷入停滞，并购交易稀发，风投减少，新药审批放缓等等。据Evaluate Vantage 2022年的年报显示，生物技术领域2022年融资总额217亿美元相较于2021年的285亿美元下降了约24%。

特别是，生物技术行业由于其研发特性限制，该领域的失败似乎比其他行业更频繁。2020年上市的美国生物制药公司Imara（纳斯达克股票代码：IMRA）曾获约1.5亿美元的投资，但临床试验结果的不理想却导致该公司却在2022年底关停管道，出售资产，选择“卖壳”。

对于尚未有药品获批的企业而言，研发投入的多少是衡量企业核心竞争力及未来发展前景的重要数据。据Imara2022年年报数据显示，公司2022年的研发投入从2021年的3844万美元锐减到了1894万，下降约50%。

Imara财务数据

图源：Imara2022年年报

2022年10月，成立于2019年的美国生物制药公司Enliven Therapeutics（以下简称Enliven）宣布将通过反向并购Imara“买壳上市”。合并后的公司以Enliven Therapeutics的名称运营，并在纳斯达克全球精选市场以股票代码“ELVN”进行交易。合并消息一出，Imara的股价短期内就上涨了约40%

Enliven股价走势

图源：finance.google.com

以成熟生物靶点为基础，

提高研发成功率

尽管肿瘤的精准疗法已经取得了较大进步，但仍有许多患者面临没有特定的靶向疗法或者他们的癌症已经对当前可用的靶向药物产生了耐药性。基于以上难题，专注于肿瘤靶向治疗的Enliven为其药物研发制定了以下三大原则：

以已验证的生物靶点为研发导向：Enliven利用其研发团队在肿瘤遗传变异领域的专业知识以及对现有市场产品的研究来选择靶点。

例如，已知市面有多款针对BCR-ABL融合基因的小分子激酶抑制剂，但Enliven通过评估该原癌基因和相关产品数据，发掘现有产品未能覆盖的医疗需求，也就是潜在市场机会。就此研发团队目前制定了三个切入点：

● 已验证的致癌驱动基因且已有疗效可靠的药物

● 新兴的致癌驱动基因

● 经过临床验证的驱动癌细胞增殖的信号转导节点

差异化的化学组成和配方设计：Enliven的化学家团队在60多种选择性激酶靶点的设计中积累了丰富的经验。在此基础上Enliven建立了一个独特的，高配体效率（Ligand-efficient）的基因组骨架（Scaffold），并整合了多种技术来研究选定靶点的开发机会。

严谨的临床试验设计和监管策略：为了在临床试验早期就能测试开发药物的疗效，Enliven选择含有多种生物标志物的癌症患者来开展临床试验，以此来构建高质量、高效率的数据库。

通过对第三方临床试验中已获确定疗效的靶点研究，Enliven凭借其研发团队的丰富经验，其小分子激酶抑制剂的研发管线也将以更高的成功率推进。

两大药物管线的临床前研究

已被证实安全有效

激酶（Kinase）是一种催化高能供体分子将磷酸基团转移到特定底物的酶，其中蛋白质激酶的异常突变或表达是最大的致癌驱动因素之一，也是目前研究最广泛的肿瘤治疗靶点，大约30%的抗癌药物发现研究集中在激酶抑制剂。

2001年全球首款酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——诺华公司生产的伊马替尼获得FDA批准，由此开创了小分子激酶抑制剂靶向治疗肿瘤的时代。据Spherical Insights&Consulting发布的报告显示，预计到2030年，全球激酶抑制剂的市场规模将达到953亿美元。

面对未来近千亿的市场，Enliven目前有两种先导研发管线已进入临床试验Ⅰ期。

先导研发管线

图源：Enliven官网

Enliven的第一条管线ELVN-001主要针对慢性髓性白血病（CML）。CML是由于患者体内激酶的异常活化导致未成熟的白细胞在骨髓中聚集，抑制了正常的造血功能。大多数CML的始动和核心因素源于BCR-ABL融合基因。而TKI可以选择性地阻断ATP与BCR-ABL融合基因的激酶结合位点，阻止信号转导，进而引起BCR-ABL阳性细胞的凋亡。

据《2021年中国慢性粒细胞白血病患者报告白皮书》数据显示，全球CML的年发病率为1.6~2.0/10万，在成人白血病中约占15%。TKI的出现使慢粒患者的10年生存率总体上从50%提高到85%—90%。

人类与CML的斗争历史已经有半个多世纪。尽管TKI的诞生显著提高了CML患者的预期寿命，但持续几十年的日常治疗也将患者的耐受性、安全性、耐药性和便利性等问题不断放大。

CML疗法发展

图源：Enliven官网

据Enliven合并协议数据，约20%的患者在第一年内就要接受肿瘤的转换治疗（switch therapy），约40%的患者在5年内转换。与部分已获批的TKI相比，ELVN-001在临床前研究中已被证实了该药物在激酶组的选择性、耐受性以及对肿瘤生长的抑制作用上都得到了提升。

ELVN-001：临床前研究中对肿瘤生长的抑制作用受时间波动较小

图源：Enliven官网

T315I是BCR-ABL激酶区的常见突变，对伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼和博舒替尼均耐药，而ELVN-001则对T315I具有高度活性，并且ELVN-001的使用不会干扰患者体内现有的其他TKI的活性及耐受性。ELVN-001未来将作为CML治疗的补充选择，主要针对二线、三线治疗。Enliven计划在2023年底前提供该管线的早期临床数据。

ELVN-001：临床前研究中对T315I突变肿瘤的生长抑制作用

图源：Enliven官网

Enliven的第二个候选产品ELVN-002是一种具有选择性、有效性的并且不可逆的HER2抑制剂，可以在各种HER2突变时保持药物活性，包括NSCLC中的20号外显子插入突变（E20IM）。据Enliven合并协议数据，虽然高达3%的NSCLC患者携带E20IM，但目前尚没有获得FDA批准的专门针对该突变的小分子药物。

ELVN-002：临床前研究中对E20IM突变肿瘤生长的抑制作用受时间波动较小 图源：Enliven官网

根据正在进行的研究性TKI的已公布临床数据，针对E20IM的TKI均为EGFR和HER2的双重抑制剂，因此给药剂量受到EGFR相关毒性的限制。而ELVN-002旨在抑制HER2和HER2的关键突变的同时保留野生型EGFR并避免其毒性。

若Enliven在接下来的临床试验中实现这些目标，那么与目前已批准及在研的TKI相比，ELVN-002将能实现更高的治疗指数，并可能为脑转移患者提供更有价值的治疗选择。

据Evaluate Pharma的数据，预计2024年HER2靶点抗肿瘤市场的全球销售额将达156亿美元。虽然ELVN-002最初的重点是在NSCLC的HER2突变上，但Enliven也计划将药物适应症范围扩大到其他肿瘤上，如乳腺癌，结肠直肠癌和胃癌等。

ELVN-002于2022年获得FDA的IND批准，目前已启动Ⅰ期临床试验。

除了两条在研管线外，Enliven也在筛选和优化多个项目的化学成分，并预计在2023年的上半年为其第三条管线提名候选产品。

优先考虑的开发计划

图源：Enliven官网

来自TOP药企的创始人，曾研发出妥卡替尼等抗癌药物

Enliven的三位联合创始人在药物发现和开发以及商业化方面都具有丰富且专业的知识。

Enliven联合创始人

图源：Enliven官网

联合创始人兼CEO Sam Kintz拥有斯坦福大学化学学士和工商管理硕士学位。Sam曾担任艾伯维（AbbVie）的研究主管，还曾在罗氏风险基金担任药物化学家以及在基因泰克公司研发小分子肿瘤治疗药物。

另一位联合创始人兼CSO Joe Lyssikatos博士拥有加州大学伯克利分校的化学博士学位和威廉玛丽学院的化学学士学位。Joe的制药生涯始于辉瑞的格罗顿实验室。Joe还曾担任艾伯维的执行董事以及基因泰克公司的科学家等。

Joe共领导或支持了30多个科学项目，发现了超过15种临床候选药物，其中最著名的有司美替尼（Koselugo），比美替尼（Mektovi）以及妥卡替尼（Tukysa）等。Joe还是230多项专利和同行评审出版物的共同发明人或合著者。

第三位联合创始人兼COO Anish Patel博士拥有密歇根大学药学博士学位和伊利诺伊大学微生物学和化学学士学位。Anish曾担任AbbVie Stemcentrx的医疗事务主管，在Pharmacyclics负责伊布替尼（Imbruvica）的研发和商业化，该公司后被艾伯维以210亿美元收购。Anish还曾在阿斯利康（AstraZenec）和拜耳（Bayer）担任过领导职务。

作为一家以化学为主导的肿瘤精准疗法创新公司，创始团队拥有的成熟的研发和商业化经验将带领Enliven探索并抓住更多靶点的发展机会，并最终开发出患者急需的商业化的小分子激酶抑制剂。

研发投入三年翻两倍，Enliven上市后表现“优于预期”

通过“买壳”，Enliven能在一个更大的公开市场内更快地获得多方融资。在本轮收购中，Enliven共获约1.65亿美元的私募股权融资，由新投资者Fairmount和Venrock Healthcare领投。Enliven之前的投资者均参与本次超额认购融资，包括奥博资本，5AM Ventures，Surveyor Capital，Cormorant Asset Management，罗氏风险基金等。

据Crunchbase数据，Enliven创立以来共获投资2.12亿美元。算上合并Imara的剩余资金，Enliven目前的现金储备达到了3亿美元，这足够支撑公司运营到2026年两项临床试验的结束。

Enliven融资历史

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对于尚无商业化产品的创新药企而言，研发费用投入是资本市场衡量其能力的首要指标。据Enliven合并协议披露，Enliven 2022年前10个月的研发投入为2382.53万美元，相较于2021年前10个月的1361万美元研发投入，上涨了约75%，而相比于2020年全年824万美元，2022年仅前10个月就增长了约180%。