鸡蛋如何拯救人类？
SAIXIANSHENG
长沙马王堆汉墓出土的《五十二病方》被认为是迄今最早的医学方书，专家推测其成书年代为战国时期（约公元前3世纪)，早于中医经典《黄帝内经》和《神农本草经》。《五十二病方》记载了“以鸡卵弁兔毛，敷之”，可治疗火伤溃烂；还有关于鸟卵治疗白处（相当于白癜风一类的皮肤病）的记载。这是鸡蛋首次作为药物出现在医书上。
作为中国最早的本草专著，《神农本草经》认为“鸡子”(即鸡蛋)有“主除热、火疮、痫痉、安五脏”的功效。《神农本草经》与《黄帝内经》《难经》《伤寒杂病论》并称为中医四大经典著作。《伤寒杂病论》为东汉著名医学家张仲景于 3 世纪初所著 ，是我国第一部理、法、方 、药具备的医学典籍。该书记载了多个鸡蛋组方，每个组方均有方名，比之前的医书记载更进一步。《伤寒杂病论》中的鸡蛋药方的治疗范围有所扩展，治疗方法也有所创新，例如《五十二病方》中提到鸡蛋外敷治疗火疮，《伤寒杂病论》则将鸡蛋治疗皮肤溃烂疾患扩展到咽喉部的溃烂疾患，而且由外敷改为内服。《伤寒杂病论》还对鸡蛋清和鸡蛋黄进行了功效的区分，比如认为鸡蛋黄具有安定作用，黄连阿胶汤(含黄连、阿胶、黄芩、鸡蛋黄、白芍)、百合鸡子黄汤(含百合、鸡蛋黄)可治疗少阴心烦不眠等症，而鸡蛋清则没有安定功效。
汉代之后的古代医学典籍对鸡蛋入药记载得更加详细和丰富。首次明确提出食疗概念的唐代孟诜所著的《食疗本草》，不仅详细记载了多个鸡蛋疗法，可治疗“产后血不止”“赤白痢”“久热毒发”等病症，而且记载了鹅蛋、雀卵等禽蛋的功用。唐代孙思邈的《千金方》、北宋翰林医官院王怀隐等人编撰的《太平圣惠方》、宋徽宗时由朝廷组织编纂的《圣济总录》、宋代陈直撰著的《寿亲养老新书》、元代饮膳太医忽思慧所撰的《饮膳正要》、明代朱橚等人编撰的《普济方》等古代医书中均记载了不少鸡蛋药方。
明代李时珍所著的《本草纲目》则是鸡蛋药方的集大成之作，共收录了 70 多个鸡蛋药方，对应的病症涵盖内科、妇科、儿科、外科、五官科等诸科疾病，使用方法丰富多样，而且阐述了鸡蛋治病的机理。明代内府大御医龚廷贤所著的《寿世保元》不仅用鸡蛋治病，而且首次提出通过改变饲料成分来生产药用蛋。作为御医，龚廷贤在用药方面基本不考虑成本，他提出用人参拌小米来喂小母鸡，所产的蛋被称为“吕洞宾蛋”，并且声称该蛋可治疗色欲过度导致的身体损伤，还有美容的功效。当然，这种蛋造价太高，功效真假也有待验证。无论如何，龚廷贤算是为后世开辟了保健蛋的先河。大家现在可以在市场上找到各种声称具有保健功能的鸡蛋产品，其生产过程大致相同，都是通过在饲料中添加或减少某些营养成分或微量元素，让母鸡产下具有特殊功能的鸡蛋 ，售价要比普通鸡蛋高出不少，如高碘蛋、富硒蛋、高锌蛋、低胆固醇蛋、鱼油蛋等。不仅中国有这些保健蛋，日本、美国等国家也已经开发了很多保健蛋。日本野山集团 1976 年推出了日本第一款高碘鸡蛋 ，目前仍然在销售。
中华人民共和国成立以来，鸡蛋药方仍然被广泛使用，而且在各类医学杂志中也出现了众多关于鸡蛋治疗疾病的临床观察结果。利用知网可以搜索到数百篇鸡蛋治病的报道，疾病涉及褥疮、烫伤、口腔溃疡、流行性腮腺炎、肾炎、月经不调、痛经、偏头痛、脚癣等，大多数发表的临床观察结果都较为理想。不过，中医中用鸡蛋药方治疗的大多数病人都没有生命危险，从这个角度来说，鸡蛋作为药方还远远谈不上达到救命的功效。
流感何时起源，人们不得而知。1918—1920年席卷全球的流感大流行造成了数千万人死亡，流感病毒的巨大破坏力至今让人心有余悸。即使到目前，流感病毒仍然是全球主要的健康威胁之一。据世界卫生组织估计，全球儿童季节性流感病毒感染率为20%~30%，成年人也有5%~10%，每年造成44.4万 ~55.3万人死亡。
当时人们并不知道大流行的罪魁祸首是流感病毒，直到20世纪30年代初，英国病毒学家威尔逊·史密斯(Wilson Smith)等人首次分离出人的流感病毒，才揭开了这一致命病毒的神秘面纱。史密斯发现的只是 A 型流感病毒，后来科学家相继发现，流感病毒可分为A、B、C 和 D 四种类型。
发现流感病毒之后，科学家一直在尝试对流感病毒进行体外培养，以期用这些体外培养的病毒大规模制备疫苗。到 30 年代中期，史密斯等多个团队发现流感病毒能在鸡胚的绒毛尿囊膜中快速生长，依靠鸡胚提供的丰富营养大量繁殖。由于鸡胚由受精蛋孵化而来，容易获得，适宜大规模生产，而且价格便宜，科学家很快发现鸡胚其实是一种大规模生产疫苗的理想载体。
鸡胚生产疫苗的大致过程为：准备受精蛋并孵化成鸡胚，将病毒注射到发育 10 天左右的鸡胚尿囊腔中，待病毒在鸡胚中生长 2 ~ 3天后，收集鸡胚中的尿囊液，然后用甲醛等化学溶剂对病毒进行灭活，即让其失去致病性，但仍然保留其激起机体免疫反应的能力，接下来用高速离心等方法分离纯化灭活的病毒，即可制备成灭活疫苗。当然，在给人群大规模应用流感疫苗之前，还需要开展一系列严格的临床试验，验证疫苗的安全性和有效性，并获得各个国家药监部门的上市批准。
20 世纪 30—40 年代，英国和美国等国家先后开展了流感疫苗的大规模临床试验，证明了用鸡胚生产的流感灭活疫苗具有安全性和有效性。1945 年，美国政府正式批准了世界上首个流感灭活疫苗。
尽管用细胞生产的重组蛋白疫苗等新型流感疫苗不断被研发和生产出来，但是时至今日，鸡胚生产的灭活疫苗仍然是全世界流感疫苗的主流，每年挽救数以万计的生命。其中，美国每年生产1.5亿剂以上季节性流感疫苗，其中 80 % 以上来自鸡胚生产体系，而中国流感疫苗接种率远低于美国，近年来每年生产约 5000 万剂流感疫苗，90 %以上依靠鸡胚生产 。
可见，鸡和鸡蛋的确为人类健康做出了重要贡献。不过，并非什么鸡蛋都能用来生产疫苗。在流感疫苗刚开始应用时，鸡胚疫苗生产系统差一点因为自身的缺陷而被抛弃。原来，20世纪40年代末，鸡胚不仅用于生产流感疫苗，而且用于生产黄热病疫苗等。黄热病疫苗曾被大量用于参加第二次世界大战的美国军人，后来发现这些疫苗被大量的禽白血病病毒污染，而这些禽白血病病毒则来自生产受精鸡蛋的母鸡。随着研究的深入，科学家陆续发现鸡身上可携带几十种病原体。由于一些病原体可以通过母鸡垂直传播给下一代鸡胚，如果用这些鸡胚生产人用疫苗，则其他病原体可能会引发人体不必要的免疫反应，降低疫苗的免疫效果。如果用来生产减毒活疫苗，则可能直接将一些病原微生物传播给接种对象，引发更严重的疫情。这时候，大家才意识到必须对用来生产疫苗的鸡群进行特定病原体的净化，即采用无特定病原体鸡(SPF鸡 ，Specific PathogenFree)，以避免鸡身上携带的病原体对人体健康造成不利影响 。
SPF鸡的研究历史可以追溯到20世纪初的无菌鸡，这些无菌鸡只对少数致病细菌进行净化，主要用于家禽传染病的研究。20世纪50年代，美国相关研究机构和企业相继开始培育不携带某些特定致病细菌或病毒的SPF鸡群。随着家禽疫病研究的不断深入，病原体检测技术和防控技术的不断发展，SPF鸡的检测标准也在不断发生变化，从最初少数致病细菌和病毒的检测净化到目前的16 种以上，甚至有些国家特定病原体检测项目有 30 种以上。这些SPF鸡必须饲养在与外界环境隔绝的屏蔽系统或隔离系统中，且每只鸡定期接受病原体监测。从60年代开始 ，一些美国疫苗生产企业开始自觉采用SPF鸡蛋。到了90年代，美国和欧洲联盟(后文简称“欧盟 ”) 开始强制在人用和兽用疫苗生产中采用SPF鸡蛋。由于疫苗生产事关重大，一些国家将SPF鸡场的地点或数量列为军事机密，从不对外公布。
中国对SPF鸡的研究从20世纪70年代末开始。山东省农科院家禽研究所自1982年起开始进行SPF鸡的研究，3年后成功地培育出我国第一个SPF鸡群，1987年正式对外提供SPF鸡蛋。随后，北京生物制品研究所、中国兽药监察所、江苏农学院、北京市兽医生物药品厂、江西生物制品研究所股份有限公司、中国农业科学院哈尔滨兽医研究所、北京实验动物研究中心等单位相继建立了SPF鸡群。一些商业化SPF鸡企业也相继成立。目前，我国SPF鸡蛋的生产能力可完全满足国内需求 。
目前，SPF鸡蛋主要用于生产预防流感、腮腺炎、风疹以及黄热病等疾病的人用疫苗，以及兽用减毒活疫苗。由于重组蛋白疫苗、核酸疫苗等新型疫苗很难在短时期内完全替代鸡胚生产的传统疫苗，预计SPF鸡仍将是人类对付一些致命传染病的重要帮手。
这些病人罹患一种叫作溶酶体酸性脂肪酶缺乏症的罕见遗传病，大约每30万人中只有1人可能患上这种病。这种遗传病的名字又叫沃尔曼病，是六十多年前一位以色列波兰裔医生摩西· 沃尔曼(Moses Wollman)首次发现的。开始时，这些婴儿只是表现出转氨酶升高、血脂异常等一些常见的症状，但是很快就会出现肝脏肿大、肝脏纤维化和肝硬化等严重症状，之后更多组织器官遭受损伤，最终导致死亡。后来医生们发现，这种遗传病主要是因为体内负责合成溶酶体酸性脂肪酶的基因发生突变，导致体内缺乏溶酶体酸性脂肪酶。这种酶对于婴幼儿生长发育至关重要，主要负责水解胆固醇和三酰甘油，维持体内胆固醇含量的相对稳定。一旦缺乏该酶，人体就无法分解脂肪，最后脂肪会在肝脏、脾脏、血管壁等处堆积，导致肝脏等器官严重病变，直至死亡。
由于这种病太罕见，没有引起医药机构的重视，长时间内没有有效的治疗药物，临床医生只能对患病婴儿进行营养和维持疗法，但这些患儿往往难以活过6个月。而对成年病人则使用他汀类药物，也只能缓解部分症状，无法解决肝脏中脂肪堆积的问题，有些病人不得不采用肝脏移植来解除痛苦。
好在专门从事罕见病药物开发的美国 Synageva 生物制药公司 (2015 年被 Alexion 制药公司收购)终于将目光投向这种罕见遗传病的药物开发，该公司的研究人员采用的技术正是转基因鸡制药技术，并且进行了一系列技术创新，使鸡蛋清能大量生产重组人溶酶体酸性脂肪酶。
鸡基因组中并没有溶酶体酸性脂肪酶，而人类基因组中含有一种编码溶酶体酸性脂肪酶的特殊基因，但是这种基因只能在人类细胞中表达溶酶体酸性脂肪酶，而且含量极微，在鸡的细胞中更是难以表达。
为了让溶酶体酸性脂肪酶能在鸡蛋清中大量合成，Synageva公司的研究人员求助于一种卵清蛋白基因。卵清蛋白是鸡蛋清中含量最高的蛋白质，约占蛋清蛋白质的65%。研究人员推测，卵清蛋白在蛋清合成量最高，主要是因为这个基因的启动子(相当于控制蛋白合成的“引擎”)启动卵清蛋白合成的能力非常强。于是，研究人员将人溶酶体酸性脂肪酶基因与卵清蛋白启动子拼凑在一起，构成重组基因，相当于给这个新基因装上了一个超级引擎，然后将新基因转入鸡的生殖细胞，产生的鸡蛋孵化后就变成转基因小鸡了。这种转基因鸡长大后再将上述重组基因稳定地遗传给后代，转基因鸡家族就这样不断发展壮大起来了。
接下来，研究人员从转基因鸡蛋的蛋清中分离纯化出大量重组人溶酶体酸性脂肪酶，这种酶被命名为 Kanuma。通过临床试验，研究人员证明转基因鸡蛋中提取的重组人溶酶体酸性脂肪酶可用于救治那些患有先天性溶酶体酸性脂肪酶缺乏症的婴儿，大大增加了患儿成活的时间和康复的希望。在一项已完成的临床试验中，经过连续四周，每周注射一次 Kanuma 的治疗之后，9 名沃尔曼病患儿中有6名婴儿(67 %)在 12 个月大时仍存活，其中 5 名患儿的存活时间超过 2 年，而历史对照组(由于病例少，该研究采用之前治疗的患儿作为对照)的21名婴儿中没有人能存活。在另一项针对4 岁以上儿童和成年人的临床III期试验中，Kanuma 对病人肝损伤和脂质异常标志物的改善效果可持续 5 年以上。
美国食品药品监督管理局于2015年12月9日正式批准了Kanuma药物用于治疗人的溶酶体酸性脂肪酶缺乏症，是全球首个也是唯一一种治疗溶酶体酸性脂肪酶缺乏症的重组蛋白药物。除了美国，日本、欧盟等国家和组织也相继批准了这种创新药物。
受到Kanuma药物开发成功的鼓舞，目前美国、中国、日本、韩国、英国、加拿大、波兰、澳大利亚等十几个国家的科学家开展了对转基因鸡的研究，人干扰素、抗CD 20单克隆抗体、抗人HEN 2单克隆抗体等药用重组蛋白和单克隆抗体均已在转基因鸡蛋清中得到高效表达，有些重组蛋白产品也已进入临床试验阶段。预计在不久的将来，源自转基因鸡的重组蛋白创新药物将接连出现，救命鸡蛋的名号也将更加响亮。
本文摘自《“吃鸡自由“科学简史》，文杰、汤波、刘冉冉著，科学普及出版社2023年3月出版。《赛先生》获作者授权在微信公众号首发。封面图来自wikimedia。
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