退烧简史：那些著名药物是怎么诞生的？

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撰文|程陶朱 甄橙

退热药，一个不是那么高大上的药物品类，专注于应对发热，这个世界上最古老的疾病。

在过去的三年中，退热药，这类普通却重要的药物，经历了从“禁售”到疯抢，时不时地成了人们关注的焦点。热潮退去，我们决定把目光放到退烧药本身，重新审视这个世界上所有曾被认定为退热药的药物，从物理退烧到金鸡纳皮再到布洛芬……这背后，有人类面对未知疾病时的茫然与不屈，有现代医学的发展以及制药工业的成长。

一种古老的疾病：发热      

远古时期人类对疾病及其原因的认识处于蒙昧的状态，尚不能辨别发热的性质。症状成为判断疾病的主要依据，发热则是最常见疾病之一。

11世纪欧洲曾经流行一种极严重的恶性热病，发热和极高的病死率是这场热病的特征。文艺复兴时期英国流行的“汗症”令人恐惧，“汗症”以一种急性伴高热的形式出现，病人可能在发热后几小时内丢掉性命，死亡几乎成为无法逃脱的结局。

在古老的印度医学文献中，发热被描述为“众病之王”，并认为在病程的第7天、10天、12天出现的发热最为危险。爱惜名誉的古印度医生拒绝给3种重症病人（发热、咳嗽、血痰）医治，热病位列第一。

按照古希腊医学家希波克拉底的四体液学说，疾病是四体液失衡所致。发热既源于体内的热，也表现为体表发热，且常以谵妄的形式出现。希波克拉底对发热做了细致观察，总结出发热者出汗而热不退，则预后不良的特点。

13世纪在英国牛津大学的医学课程中，发热是必讲的内容。17世纪贝利尼（L. Bellini）曾专门讨论发热的原因。18世纪霍夫曼（F. Hoffmann）认为发热源于脊椎，继发于动脉和静脉的收缩；布尔哈夫（H. Boerhaave）认为发热是由于心脏遭遇毛细血管的抵抗而搏动增加造成的。

事实上，直到18世纪器官病理学的建立，人们才开始寻找“疾病的位置与原因”，发热作为疾病诊断的思想逐渐淡出医学的舞台。

从水疗、放血到金鸡纳皮

除了向神灵祈祷外，大自然赋予人类很多对抗发热的本能。动物知道用冷水缓解发热、用舌头舔吸疮面以减轻痛苦，人类也曾效仿。

15 世纪时留下了用冷水浴治疗热病的记载。18 世纪末，柯里尔（J. Currie）鼓励发热者喝冷水，拉什（B. Rush）用碎冰块置于发热者头部降温。19世纪温特尼茨（W. Wintenitz）发明“夜裹疗法” 治疗热病，在寒冷的夜晚用冷湿的布裹住身体，险些冻僵而丧命。

放血曾被视为万能疗法，也是治疗热病的常用方法。医生认为放血可以排除毒素退热，后来病理学家解释血液中的铁含量过高引起发热。16世纪末，一些医生认识到对所有热病实施放血术是无效的。

17世纪治疗学上最重要的事件莫过于耶稣会士将金鸡纳皮输入欧洲。兰奇西（Lancisi）主张用金鸡纳皮治疗湿沼热病（疟疾）。拉马齐尼（Ramazzini）反对滥用金鸡纳皮治疗一切热病。18世纪传教士用金鸡纳皮治愈了中国康熙皇帝的疟疾，促成了中国对传教士医生的接纳。

19世纪药学工业开始起步，德国、英国、法国和美国先后诞生制药公司，一批新药被引入治疗之中。

受柳树皮启发的解热镇痛药：

阿司匹林

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在公元前 4000 年，甚或公元前 5000 年时，古苏美尔人发现，吃下柳树皮，疼痛会消失。公元前2800多年前，《埃伯斯纸草文》记载了古埃及人用干柳树叶止痛。中国最早的本草学著作《神农本草经》记载了柳之根、皮、枝、叶均可入药，有祛痰明目、清热解毒、利尿防风之效，外敷还可治牙痛。

1758 年英国人斯通（E. Stone）证明柳树皮压碎的粉末吃下后可以治疗发热，而且对肌痛、头痛症状有效。19世纪药物的有效成分被陆续发现。1828 年，德国人布希纳（J. Buchner）首次从柳树皮中提炼出黄色晶体状活性成分，即水杨苷。1838年，法国药学家勒鲁（H. Leroux）和意大利化学家皮里亚（R. Piria）分离提纯出活性成分水杨苷，因味道呈酸性，故命名为水杨酸。1852年法国人格哈特（C. Gerhart）发现了水杨酸分子结构，并首次用化学方法合成了水杨酸。1876年麦克拉根（T. J. MacLagan）在《柳叶刀》发文，证实水杨苷能缓解风湿热和关节炎症。

德国化学家科尔贝（H. Kolbe）实现了水杨酸的人工合成，但发现其味道极难忍受，对胃的刺激性极大。1897年德国拜耳公司的霍夫曼（F. Hoffman）在艾兴格林（A. Eichengrün）的指导下，通过修饰水杨酸合成了高纯度的乙酰水杨酸。后来证实，乙酰水杨酸对疼痛、炎症及发热的临床均有疗效。

1899年3月拜耳制药公司将乙酰水杨酸注册为“阿司匹林”，至此，阿司匹林成为世界上第一种非甾体类抗炎药。

感人的镇痛良药：布洛芬

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阿斯匹林虽然有效，但用药剂量大，容易导致过敏、出血和消化不良等副作用。随着新镇痛药（如布洛芬）的出现，阿斯匹林的地位逐渐被削弱。

1952年布洛芬的发明者亚当斯（S. Adams）成为英国博姿公司（Boots）公司的一员，主攻类风湿性关节炎的药物研发。

一次醉酒后，他出现剧烈的头痛，便想到了刚刚合成的化合物对异丁基苯丙酸（即布洛芬）。他尝试服用后，镇痛作用出奇的好。酒醒后的亚当斯立即投入到后续的研究。
    
1962年，博姿公司注册了布洛芬专利（Ibuprofen）。1969年，英国批准布洛芬为处方药，1983年，布洛芬成为非处方解热镇痛药。布洛芬因其低廉的价格和快速的镇痛作用，风靡世界，在缓解女性痛经、牙痛、腰痛和关节疼痛方面作用显著，成为世界上最畅销的药物之一。

亚当斯没有独享布洛芬的专利，一生过着简朴的生活，身体不适时，自己去药店购买布洛芬。2019年1月，亚当斯与世长辞，享年95岁。

人工合成解热镇痛药：

对乙酰氨基酚

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对乙酰氨基酚（Paracetamol），中文名扑热息痛，是目前主要用于解热镇痛的非处方药物之一。

19世纪80年代以后，由于金鸡纳树的数量日益减少，人们开始寻找金鸡纳的替代品。1886年科学家发明了退热冰（乙酰苯胺），1887年发明了非那西丁（乙酰对氨苯乙醚）。1893年，美国科学家冯·梅廷（Von Meting）发现对乙酰氨基酚，后来确定对乙酰氨基酚是乙酰苯胺和非那西丁在人体内的主要活性代谢产物。

20世纪50年代后，对乙酰氨基酚作为解热镇痛药得到广泛应用。1960年对乙酰氨基酚被列为解热镇痛非处方药。因为临床安全有效，胃肠道不良反应比布洛芬、阿司匹林少，对乙酰氨基酚被列入WHO基本药物标准清单。

曾经的三巨头之一，而今几乎消失的镇痛药：安乃近

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安乃近（metamizole sodium）是吡唑酮类解热镇痛药， 1920年由德国最先合成。在医学史上，安乃近与阿司匹林、对乙酰氨基酚曾并列为解热镇痛药的三巨头。

安乃近因疗效确切、使用方便、剂型多样等特点，在解热镇痛药品匮乏的年代被广泛使用。在中国，安乃近一度成为“退热之王”。

20世纪80年代以后，安乃近的不良反应报道增多，一些发达国家开始限制或禁用安乃近。2020年3月，中国药监局宣布，18岁以下青少年儿童禁止使用安乃近，同时停止安乃近注射剂、安乃近氯丙嗪注射液、小儿安乃近灌肠液、安乃近滴剂、安乃近滴鼻液、滴鼻用安乃近溶液片、小儿解热栓等在中国的生产、销售和使用。

理性认识疾病与药物的关系

回顾热病与解热镇痛药的发明应用史，我们看到了辨识疾病的艰难性，药物发明与应用的不确定性，治疗疾病的复杂性，在关系到生命健康的医学面前，人类要心生敬畏，以理性的态度面对疾病，接受医学的时代性和药物的局限性，以豁达的态度面对疾病的考验，与医生一起，携手应对疾病的侵袭，共同捍卫人类健康。

（本文作者甄橙为北京大学医学人文学院，医学史教授、博士生导师；程陶朱为北京大学公共卫生学院，社会医学与卫生事业管理专业博士研究生。）

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