2023年以来，国内合成生物学行业的融资进入了相对冷静的时期，合成生物学创业公司纷纷寻找自我“造血”的出路。无论是选择美妆、食品原料等精细化学品的企业，还是聚焦PHA、PBS等大宗商品的玩家，带着技术走出实验室，量产、获客、销售、现金流成为眼下最重要的课题。
站在合成生物企业商业化的节点，36氪访谈了中科院微生物所微生物生理与代谢工程重点实验室主任陶勇教授，谈谈他对合成生物学企业技术平台、量产及市场能力的看法。走进陶勇的办公室，映入眼帘的便是一张两平方米大小、满是化学符号的代谢通路图，多年来他时常站在这幅图前，琢磨能够为市场做出的下一个产物。办公室的另一侧墙面上，赫然挂着“建物致用”的书法题词，“构建一个菌种，创造应用价值”，是他对合成生物学技术理解的凝缩。作为一位生物学家，除了在学术上造诣深厚，陶勇在生物制造产业界的“江湖地位”也有目共睹。埋头于大肠杆菌工业应用生物技术系统构建、代谢网络设计重构与复杂蛋白重组表达等学术研究的同时，他时常抬头看向市场，以终为始，在产品立项时，就充分考虑市场未来的波澜起伏。曾在美国杜邦工作13载，又在研究造诣的高点选择回归中科院微生物所，重构工业微生物与生物技术研究室，带领团队研发了一系列符合市场需求的产品，涵盖高附加值天然产物、大宗平台化合物等。当谈及这些产品的研发和产业化时，“成本”与“市场”两个关键词贯穿着陶勇教授分享的始终。
产业报国，遵循市场需求
36氪：您毕业于中科院，先是在中科院短暂工作了一段时间，然后进入杜邦工作13年，最终选择归国回到中科院微生物所，重构工业微生物与生物技术研究室。可以讲讲这段经历吗？陶勇：我读书时学的是生化和微生物相关专业，毕业后留在了中科院微生物所工作，做的是微生物应用技术开发。当时还没有代谢工程，PCR的应用也才刚刚开始；随着研究工作的深入，我意识到自己的知识面还不够，特别是在分子生物学方面经验不足，所以又选择去国外（美国罗格斯大学）深造，博士毕业后在做真核转录的大牛实验室做了两年博后。相比于基础研究，我还是想继续做应用方面的工作，一个偶然的机会下，进入了杜邦。在杜邦，我主要是做分子生物学相关的工作，最初的项目是做农药化合物，研究农药的作用机制，当时的研发工作不仅需要表达酶、克隆基因等，还要非常清楚代谢途径。对“药”而言，一定是打在某一个靶位上，进而影响细胞的生长，而做农药的难点在于：既要对病虫有伤害又要对人体健康，所以就要找到有差异性的代谢途径，有选择地打一些靶位。如今表现特别好的除草剂，在人体中是没有相关代谢途径的，因此打的靶位对人体生理不会产生太多负面影响。我们通过代谢工程在大肠杆菌、酿酒酵母等微生物中将代谢途径构建起来，然后使用大量化学药品进行随机筛选，如果某个药品将代谢途径阻断掉，那就确定它在这条代谢途径上有作用，进而筛选出有潜在应用价值的药品。也因此，我们构建了很多代谢途径，这些代谢途径的构建工作原本只是支持化学农药的开发，这之后，我想看自己能不能利用这些代谢途径直接创造价值，后面就全部转到了代谢工程领域。那时候我们的目标是“把产量做高、把规模做起来”，比如提高天然产物产量的极限、蛋白质的规模化量产等。陶勇：杜邦是一个很伟大的公司，体量也很大，正因为如此，它对选品的要求很严格，只做产值高于5000万美元的产品。但那个阶段，杜邦做的几个大项目，像生物燃料等商业表现都不达预期，只能靠美国政府补贴。所以我对它的研发方向和产业化选择有一些失望。2009年时，恰巧中科院微生物所黄力所长和刘双江副所长正在寻找有工业界经验的人，准备重构工业微生物研究室。考虑到微生物所的传统是做应用技术研究，我也想做能够规模化应用的技术，所以在2010年时决定回国接手，刚开始的几年遇到了很多挑战。比如当时我们就犹豫过是选择做“短平快”的项目，还是先打好基础。后来我决定还是先做好大肠杆菌等菌株的蛋白表达系统和遗传操作工具，再深入去做项目。这一决策在当时也面临不少质疑，但今天回过头看，正是这些基础性的工作帮助我们在产业化上实现了成功。36氪：您和团队之前做过很多产品，如青贮菌剂、唾液酸、海藻糖等等，这些产品都产业化了么？过程中有遇到过哪些挑战？陶勇：青贮菌剂是非常好的一个产品。在青海等北方畜牧养殖地，夏天很短，新鲜牧草的储存是一个难题。青贮加工（将牧草和秸秆等原料经过粉碎、密封、发酵等贮存起来备用）是解决秋冬季节牧草匮乏的重要手段。当时我们去牧区调研，看到牧民把燕麦草等做成草颗粒，到了冬天，草颗粒纤维素化严重，大部分营养都流失了。我们用微生物来解决这些问题和需求，通过筛选和培养具有应用价值的乳酸菌，把草“腌”起来，这样的加工和贮存方式得到的饲料，营养价值远高于草颗粒，也更符合牛羊的口味。青贮菌剂是很好的产品，但产业化一直面临着困难。市场上交易的青贮中，草的成本远远高于菌剂成本。流通过程中，公司需要购买草料才能加工成青贮，采购资金的需求量大；而且牧民往往是在牛羊卖出去之后，才返还饲料钱，中间还涉及到垫资成本。所以青贮菌剂这一类产品，我们就当做公益事业在做，针对不同区域的牧草，开发了不同配方，都赠送给农场。唾液酸，目前国内一线乳制品厂商都在用。我们用全细胞催化法，将产量提高了很多倍。但因为用到基因工程的技术，在食品方向一直没有获批。现在我们将技术许可给一家公司，作为化学品原料使用。新技术产业化面临的挑战主要是“转基因食品”的监管：农业部负责转基因生物安全的评审，在市场准入时，卫健委负责生产方式和原料的审批，市场监督管理总局负责转基因食品的标识，监管功能是分开的。我们尝试通过多种渠道，呼吁解决政策监管的问题。这一问题不解决，产品做出来也是白做，或者只能走向海外市场。过去十多年，我们做出来的很多产品都在海外拿到了安全证书。陶勇：创业和做科研完全不一样。像MIT、斯坦福大学的科学家参与创业，大部分是做联合创始人，把技术、专利放进公司进行产业转化，很少完全下场。下场与不下场的区别，在于科学家是否是大股东。如果做大股东，就意味着科学家的重心应该是公司业务，而不再是科研和学术。收益和对应的责任、风险应该一致。
合成生物学：建物致用
36氪：怎么样的技术才属于是合成生物学？与酶催化、代谢工程等有什么区别？陶勇：很多人归纳合成生物学是“格物致知”、“造物致知”，但我把它称之为“建物致用”：构建一个菌株，产生应用价值。最早对微生物的改造手段是随机诱变，在过去的很多年间，行业内主要通过野生菌种的突变和筛选得到生产菌株。我在杜邦做的代谢途径改造是典型的代谢工程，但是因为当时技术不够强，只能做到缺什么补什么，比如酶活性不够就增加酶量、基因表达不够就再补一个。但是当代谢途径很长时，光“补”就无法满足需求，需要做分析、研究清楚代谢途径。做分析的方法也从最初的酶活性测试，发展到现在的转录组学、蛋白组学、代谢组学和代谢流动态监测等。代谢工程是用“工程”的思维对菌株进行设计和改造，与合成生物学DBTL（设计-构建-测试-学习）的工程化流程是一致的。我认为，合成生物学是一个更高层次的理念，即用全局视角，设计元件、构建模块，像搭积木一样去构建代谢通路。传统的代谢工程，不是拼积木，而是拿着不整齐的石头铺出一条高低不平的路来。合成生物学的理念可以将其应用拓展到医药、农业等各个行业。现在我们实验室也在做很多模块，像前体供应模块、辅因子循环模块等，希望能够实现“即插即用”。36氪：先进的合成生物学技术平台，在菌种理性设计环节，应该具备哪些维度的能力？陶勇：首先，需要有代谢通路的设计能力。在对生命代谢规律充分认知的基础上，借助KEGG等各类数据库，进行最优代谢途径进行设计，我现在仍然在看这张代谢图，不过目前已有AI工具可以直接呈现设计的众多可能性，在未来积累了足够多的数据量之后，AI设计的效率会更高。第二，菌种设计出来，还要分析它“干不干活”，因此分析的手段要全面。现在可以通过干湿试验闭环进行代谢流分析，先借助干法将各类假设跑一遍，到特定阶段，再用湿法做实验进行验证，通过稳定同位素碳13的标记示踪，对胞内分子代谢流量进行动态检测，进而进行更为理性和高效的菌株改造。第三，设计、分析之后，要能够将底盘细胞构建出来，应该具备完善的基因编辑、转录调控、重组表达等遗传操纵的能力。这部分能力一方面需要从业者具备扎实的分子生物学功底，还需要多年的代谢工程改造经验。在具备可靠的基因编辑和遗传操作技术的前提下，可以通过一些自动化的方法，提高遗传操作的效率和速度，实现更快速的菌株构建与筛选。合成生物学技术的核心主要是两点：一是外源或全新设计的代谢途径引入后，微生物系统的鲁棒性表现如何，能否在外界干扰下保持表型稳定；二是底盘细胞能不能适应、喜欢新的合成途径，进而生产目标产物。我们的做法是先找到途径所需的最优的基因，完整的途径构建好之后，再将途径对底盘细胞的生理影响降到最低，这其中涉及到动力学、热力学等很多细节，这些都需要通过分子生物学手段才能解决。36氪：国内一些合成生物学科研院所引入了AI与大数据等技术，您更关注相关技术在哪些环节的应用？陶勇：在IT+BT领域，最近几年较为显著的进步是AlphaFold2的出现，以此为基础进行酶的设计和定向进化，可以做出新的代谢途径，或者合成新的产品，某种程度上扩展了生物合成产品的边界。对于功能不确定的酶，可以通过AlphaFold去预测这个酶是不是可用，同时也可以提高酶设计的效率，进而给模块的设计组装提供更多可能。高通量+大数据积累方面，也有一些高效率的工具可用，比如新元件的测试，用机器进行筛选，成本更低，可以获得更多数据。用高通量的方法做某一基因突变，对菌株进行优化或者定点改造，效率也会提高。当然，高通量筛选不能解决一切问题，前提还是要对代谢途径进行理性且合理的设计，否则组装起来的通路不符合逻辑，也无法实现预期。36氪：前端底盘菌种改造环节，和欧美相比，国内合成生物学发展存在一定差距吗？比如在元件工具、数据积累等方面。后端发酵量产是中国的优势地带？陶勇：现在中国合成生物学技术和美国相比并没有显著差距，处于并跑的状态。具体到元件，如今常用的是NCBI（美国国家生物技术信息中心）生物数据库的公共数据。公司层面，像Amyris、Zymergen、Ginkgo Bioworks等也有自己的元件库，诺维信、杰能科等也构建了酶库，覆盖了形形色色的酶。国内科研机构同样收集了很多生物数据资源，比如中科院微生物所、南海所、内蒙古大学等，均建立了各种微生物菌种资源库和数据库，但现在还没有形成良好的机制，让企业能够触及到这些资源。在底层的基因测序、合成和编辑工具层面，与国外相比，国内还存在一定差距；基因测序、高通量筛选等仪器设备大多数依赖进口。从科研院所在合成生物学领域的研究内容来看，欧美做的工作可能创新性更强一些；但这些创新性工作何时能够付诸于生产，也还有很长的路要走，因为美国制造业“空心化”问题严重。在后端工艺放大、发酵量产层面，中国可以说有绝对优势。全球超过65%的氨基酸、80%的抗生素是在中国发酵生产。但在发酵设备上，特别是在精密发酵的传感方面，国内还存在提升空间。比如pH探头、溶氧探头等，国内发酵大厂在精细传感器方面多数采用进口装备，国外进口设备精度高、使用耐久性好，比较而言国产装备的更换频次高，国产替代还比较困难。
选品逻辑：优先高附加值的精细化学品
36氪：在选品方面，当前合成生物学公司在大宗化学品、精细化学品方面都有很多布局，在您看来，公司应该如何安排入局的产品管线？陶勇：对于初创企业或初创实验室，我认为应优先选择高附加值精细化学品。这样的产品对原料转化率和产业化能力要求不是特别高，即便做出来的产品原料转化率稍微差一点，量产成本控制能力弱一些，但也能保证有利润，至少产品能够进入市场。如果一开始就做大宗化学品，那对成本控制、产业化能力要求就很高。杜邦做成1,3-丙二醇是花费巨额的资金，且经历很长时间才实现量产的，初创企业很难承受如此高成本的持续资金和时间投入。如果采用合成生物技术无法将大宗化学品的成本和售价降到一定的程度，那市场需求便无法释放，这样的生物基产品或许在某些特殊领域有市场，但这相当于将大宗化学品做成了精细化学品，反而把大赛道给做小了。理想情况恰恰相反，是将精细化学品做成大宗化学品的成本，这样就可以既有利润、又有市场。所以我认为应该先做高附加值的产品，再往大宗化学品或市场特别大的单品上走。36氪：那在具体产品管线选择上，有怎样的方法论吗？陶勇：通过合成生物学技术，能做出很多产品，大家都在布局不同的产品管线和应用领域，关键是速度做得快与慢、成本做得高和低，以及市场是否真的需要。因此，首要是了解市场，所以我经常到市场中去，了解当前行业需要什么，同时也会关注各类新闻，判断新闻事件对未来市场可能产生的影响。市场的逻辑有三种：第一种是指导市场，像iPhone那样创造市场、创造需求，但这需要很强的公司支持，巨额投资，砸钱砸出品牌后，市场会认可产品的溢价；但大部分是第二种，即市场发生转变，产生了新的市场需求，比如需求更好的代糖产品，如果有好的技术能够做出好的产品，那就可以在市场竞争中跑出来；第三种，用新技术，比如合成生物技术替代原本化学法或动植物组织提取法，也可以进入现成的市场去开展竞争。有些非常好的技术和产品需要从技术、成本和应用场景等各个方面去做选择。比如用合成生物技术生产的人造蛋白，这样的产品需要重点考虑：成本做到每公斤多少钱，才能够达到目标市场的需求。如果还停留在“每克多少钱”的层面，那生产出来的产品肯定是昂贵的，作为食品和饲料来使用，曲高和寡。人造蛋白，是很大的市场，这一块我们很早就想做，也在慢慢布局，但什么时候能开花结果还不知道。陶勇：国内市场确实很“卷”，有时甚至是不讲IP的卷。有一些技术壁垒不高的产品出现扎堆现象，这是因为独家且领先的技术需要一定的开发周期，尤其是对于研发经验薄弱的初创团队，需要更长的时间，因此许多合成生物初创企业在一些“现成”的产品和技术的基础上做优化，以此来快速证明自己的能力。但下游应用厂商就是看价格、看产品品质，同质化的生产技术和产品只会形成内耗，处在上游生产原料的合成生物学企业需要通过研发和工艺改进建立成本和品质优势，同时与下游厂商建立互信关系。量产“死亡谷”：解决工艺放大的问题
36氪：怎么看待合成生物学企业面临的量产“死亡谷”？陶勇：首先，在选品时，可能选择了一个虚假的市场；其次，选对了市场，有可能做不出有技术壁垒的产品。从选品，到设计、改造菌株，再到工艺放大、规模化量产，最终进入市场，其中任何一步做错，都是死亡谷。比如某一产品市场价格是10000元/吨，你可以做到7000元/吨，但事实上竞争对手的成本只有5000元/吨，如果没调研清楚，还在为7000元的成本沾沾自喜，那肯定是要“死”在半路上。36氪：在实验室内比较成熟的技术，到产业端放大量产时，可能面临怎样的挑战？陶勇：实验室内筛选出来的菌种，在摇瓶水平下表现很好，但到小试发酵罐可能就不如预期了，因为它面临的环境与摇瓶存在较大差异；中试的发酵罐要达到50L甚至更大，面临的pH、溶氧、补料控制、搅拌方式等都不尽相同。比如在5L罐上，搅拌可以达到几百转且补料实现的方式多样，但真正上大罐生产时，很难达到这么高的转速，同时因为发酵装置较大，补料方式会受到各种限制。这些在菌株开发和工艺优化阶段都要前置考虑到，才能确保技术具备量产可行性。工程菌如果在50L罐上能做出来，菌种设计上没有大问题的情况下，在更大罐子里应该也可以复现。我们做的虾青素生产菌种，5L罐做出来后，直接上4吨罐，一点问题都没有。另外，除了技术量产可行性，还需要测试经济可行性，即考虑原料、辅料、水电能耗、人工和折旧等方面的经济成本。陶勇：是的，放大是必须解决的问题。在杜邦时，很多时候更关注Scale down，即根据工厂里设备的具体情况，在实验室或中试车间模拟放大后的生产条件。如果前端菌种设计、研发等很多工作先做完，进入工厂发现达不到生产条件，又需要重回实验室研发。由于中试和试生产成本高昂，菌种研发如果不考虑Scale up的工厂条件，会产生巨大的成本。而且，生产上工程化实现的方式有限，所以应该是设计的菌种去适应生产。36氪：合成生物前端菌株设计与后端发酵量产，中间需要配合。陶勇：对，我们做合成生物学技术研发主要是设计和构建菌种，到了发酵工厂里如果发现有问题，需要工程师发现并提出来，比如某个环节总是产出副产物，或者做出来的产物没法聚合等，反馈给菌株开发人员，根据反馈数据前端的研发人员会分析是在哪里出现了问题，进而对菌种进行重新的构建和改造，两边一定是要配合的。36氪：国内其实有很多成熟的微生物发酵工厂，这些工厂经过改造后，可以承接合成生物学技术和产品的量产吗？陶勇：逻辑上是可以的。为了让产品的成本尽可能降低，发酵工厂里工艺和设备必须要配套。如果新的菌种和产品与工厂之前的不一样，就需要做很多的技术改造，特别是提取纯化的环节。因为不同的产品理化特性和应用领域差别很大，后续的提取纯化工艺和设备改变也比较大。发酵端的通用型稍强一些，不过有些情况下也需要大的改动，比如要做一个高溶氧的菌种，但以前厂子用到的菌不需要这一特性，那设备需要一定改造，一家厌氧发酵的乳酸菌工厂，很难让需要好氧的菌种高密度生长。有一些多功能的智慧工厂，改造起来就比较容易了。其实这一点上，化工企业做得很好，很多化工反应釜已经实现自动化机器控制，高温高压等控制条件也比生物发酵更为精细和复杂，智能化、柔性化程度值得学习参考。36氪：如何看待合成生物学企业对标杜邦、巴斯夫、帝斯曼等大厂的愿景？这些企业能够成功的核心是什么？陶勇：这些巨头已经做了很多年，在各自的应用领域均有重要的高市场占有率的产品。但是这些跨国物质生产企业有一点是相同且重要的：他们知道市场需要什么产品，然后利用自己的资源去寻找相应的技术来满足这些需求。比如IFF（国际香精香料巨头）兼并了杜邦营养与生物科技，是因为IFF在香料、食品领域有很多需求，纳入杜邦的技术后，直接就知道要做什么；今年5月帝斯曼也和芬美意（国际香精香料巨头）进行合并，也是为了开发具有高附加值的产品，来满足客户端的需求。帝斯曼一直在寻找能够用生物法生产的高性能材料，他们对目标产品的应用场景有清晰的认识。对于合成生物学初创企业而言，第一步是要找到市场需要的产品，先活下去；同时就得想第二步，做更多、更长久的产品线。从长远来看，我认为一个合成生物学企业要构建稳定的业务结构，除了多管线并行规避单一品种的行业周期风险，最终还是要落到市场体量大的产品上。大宗商品可能利润比较薄，但可以给公司一个坚实的base。
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