“出海”，是生物医药公司的兵家必争之地，也是创新药行业的热点话题。近年来，创新药企的出海需求大大增加，License-out交易总金额已经远高于License-in，行业发生了质的变化。但另一方面，“出海”又并非易事。国产药企该怎样才能成功闯关？又该如何迈过产品、临床试验和商业化这三大“出海”难关？
从“引进来”到“走出去”，抗体药物、ADC掀出海热潮新药研发有个“双十定律”，即需要投入10亿美元、耗时10年，才能将一款新药从研发推进到上市。但由于我国医药行业与成熟的海外药企有着不同的发展背景，这一定律暂时并不适用。在过去的10年间，伴随着港股18A，科创板、一级市场投融资热潮，国产创新药行业经历了“从无到有”的阶段：通过“快速跟随”策略布局创新药研发，诞生了大量的“me-too”类药物。近几年，已陆续有不少创新药企持续脱颖而出，布局了双抗、ADC、CAR-T等前沿新技术，以及研发出“me-better”药物，实现在市场扎根、赢得一席之地。未来的10年，国产药企将从“me-too”迈向“BIC”甚至“FIC”，同时实现“出海”、走向全球化市场。这一波波浪潮背后，是国产药企研发能力不断提高，并频频获得海外药企认可的体现。一方面，中国的跨境license out交易持续增长，而且交易占比大有超越跨境License in交易之势。从2017-2022中国医药交易情况看，跨境license in交易热度明显下降，占比由2017年61%减少至2022年33%，相反license out占比屡创新高，2022年达到28%，一定程度上表明国产药企越来越注重自主研发能力的提高，研发成果也受到更多MNC药企的青睐，国内制药工业创新国际化在持续发力。另一方面，中国跨境License out的交易总金额自2018年后屡创新高，而且远高于跨境License in交易。以2022年为例。根据Insight数据库统计中国创新药的授权/许可交易，2022年中国的跨境license in新药交易数量为63项，相比去年同期减少13项；交易总金额为37.12亿美元，同比降低52.82%；而跨境license out新药交易数量为26项，相比去年同期增加3项；交易总金额为114.98亿美元，同比增长26.71%。这意味着，中国生物医药公司已经实现了从“引进来”到“走出去”的实质性跨越。从License out交易的药物类型看，涉及单抗、双抗、ADC、CAR-T细胞疗法、融合蛋白和小分子药物等。以往授权海外的药物，多以小分子药物为主。但近几年，ADC、细胞疗法等前沿技术占比逐渐升高，还出现了PROTAC、融合蛋白等新技术的身影。其中，抗体药物、CAR-T和ADC是“出海”的大热门，也是产生高额BD交易的重点领域。
有人不禁会问，为何近年来国产药企“出海”需求大大增加？这主要与我国生物医药行业的发展背景有关。由于我国创新药行业尚处于起步发展阶段，生物医药公司主要通过“快速跟随”策略布局创新药，导致大量“me-too”类药物获批上市。更何况，由于我国原始创新较为薄弱，仅有少数药企敢于尝试全新靶点的研发，多数药企仍扎堆于已经过临床验证、不易失败的成熟靶点，比如PD-1、HER2、CD19等均“抢破头”。当同质化竞争愈演愈烈，进军海外市场便成为理所当然之事。除此以外，我国以Biotech（生物科技公司）为主的创新药市场结构，也决定了“出海”是兵家必争之地。资金不足、商业化能力有限，是Biotech的天然弱项，但由于研发端实力强劲，只要能开发出优于同类产品的过硬药物，基本都能获得MCN药企的青睐，实现“借力出海”。通过License out交易，Biotech能提前兑现产品的商业化价值。在获得一定金额后，既能解决企业运营和后续管线研发的问题，也能在一定程度上缓解融资的压力。对于Biotech而言，出于效率最优化考量，将创新药项目的海外权益授权许可(License out)给海外公司，自然是实现“出海”的最优选择。但对于财大气粗的传统大型药企而言，便偏向于“买买买”的方式布局全球化市场。例如，中国生物制药斥资1.61亿美元收购了在美国纳斯达克上市的英国生物科技公司F-star，既布局了双抗药物研发，将F-star的两款具有FIC潜力和一款具有BIC潜力的产品收入囊中，又实现了国际扩张，加强了全球肿瘤管线。当然，商业模式无关对错，也无好坏之分，只要适合自身、能带来盈利就行。
从市场区域看，美国是全球第一大医药市场，但也是最难打进的市场。在国内“抢破头”的PD-1单抗，至今仍未有一款成功闯关。不过，美国市场也并非刀枪不入。百济神州和传奇生物，便是国产药企“出海”标杆。由百济神州自研的BTK抑制剂泽布替尼，便是迄今为止第一款完全由中国企业自主研发、在FDA获准上市的抗癌新药，实现了中国原研新药出海“零的突破”。不仅如此，泽布替尼还凭借在头对头研究中完胜伊布替尼的优异疗效，在美国市场持续取得亮眼的销售数据：2023年上半年实现全球销售额36.12亿元，同比增长139%。其中，在美销售额达到25.19亿元，相较上年同期的10.15亿元，增长超过一倍。除了泽布替尼以外，金斯瑞子公司传奇生物研发的细胞治疗产品西达基奥仑赛(cilta-cel)，也是国产创新药出海的又一里程碑。2022年2月，西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，用于治疗成人复发/难治性多发性骨髓瘤(MM)，成为中国首个获FDA批准的细胞治疗产品，也是全球第二款获批靶向BCMA的CAR-T细胞免疫疗法。财报显示，今年上半年西达基奥仑赛大卖1.89亿美元，加上去年的1.34亿美元销售额，已累计销售3.23亿美元。值得一提的是，这两款极具里程碑意义的药物，虽然都闯进了美国市场，却呈现出不同的特点。两款药物的相同点在于，都拥有优异的疗效和安全性，具备BIC的潜质。不同之处在于，“氪金玩家”百济神州是采取“高举高打”模式、选择自建国际化销售团队，属于“造船出海”；而传奇生物是通过与强生合作（于2017年将海外权益授予杨森），依靠后者在国外拥有的开发和商业化经验，快速将产品推向全球，属于“借船出海”。很显然，对于大多数商业化能力薄弱、缺乏资金和出海经验的Biotech，选择“牵手”MNC药企，无疑是明智的选择。除了上述两款已成功闯关的药物以外，2023年值得期待的创新药国际化重要事件，还包括：百济神州的替雷利珠单抗（FDA已完成现场检查，正在推进BLA）、和黄医药的呋喹替尼（新药上市申请获FDA受理并予以优先审评）、迪哲医药的舒沃替尼和戈利昔替尼（均有望于2023年提交美国NDA）、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗肝癌已于美国申报上市、亿帆医药的F-627贝格司亭（已通过美国FDA现场许可检查）等。除了美国市场以外，欧洲也是国产药企抢滩布局的重点市场。例如，2022年西达基奥仑赛就相继在美、欧、日获批上市；同年，泽布替尼也获欧盟委员会(EC)批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)成人患者，适用于欧盟(EU)全部27个成员国以及冰岛和挪威。当然，目前已经向欧盟提交上市申请的国产创新药还有不少。但不管选择进入哪个市场，国产药企都得熟悉各地监管机构的审评制度，考虑当地的监管、采购规则和支付体系要求，以及当地市场竞争情况，适合采取哪些策略等。
“出海”，自然是当下国产药企的必经之路，也是必争之地。但“出海”也并非一帆风顺，即使已经完成海外授权的产品也会遭遇“退货”的情况。在选择“出海”前，药企得储备国际化人才，搭建国际化BD团队、商业团队，还要迈过产品、临床试验、商业化这三大国际化出海的“难关”。国产创新药若想成功闯关，必须得展现出过硬的疗效，而且头对头试验已成标配。对于大多数缺乏“氪金”能力的Biotech，找到优质、互补的合作伙伴，不失为明智的“出海”路径。
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