26岁攻克世界级难题，破格升任独立PI！

2023-09-03 00:09

年仅26岁，段佳已经成为中国科学院上海药物所研究员，中国生物物理学会会员，并在2022年经中国生物物理学会推荐入选第八届青年中国科协青年人才托举工程。

2022年10月10日投稿到Nature

这是段佳作为第一作者发表的第3篇Nature论文。与前两篇Nature论文不同，这一次，她署名的右上角悄然“长”出一个小小的信封——这个属于“通讯作者”的标志，为她人生中一场巨大的跨越做了恰到好处的注脚。

导师“三顾茅庐”：你就是那个对的人

近几十年来，G蛋白偶联受体（GPCRs）信号转导领域研究可谓如火如荼，科学家迫切地研究GPCRs，主要因为它们是一类在制药领域极有潜力的靶标。段佳所在的课题组就是长期从事激素类受体的结构及功能研究，G蛋白偶联受体（GPCR）偏向性信号转导机制研究以及偏向性药物研究。

然而，在相关药物的研发过程中，人们却遇到了类似“药物手性”的问题。包括2012年诺贝尔化学奖得主、美国斯坦福大学教授Brian K. Kobilka的实验室在内的全球许多顶尖科研团队都在尝试攻克这座堡垒。段佳的导师徐华强研究员及其课题组也死磕这个问题10年了。

为此，徐华强前后找段佳聊了三次，并且坚信“你就是那个对的人”，希望她接过这支接力棒。然而，段佳考虑到距离她博士毕业只剩半年，刚开始是拒绝的。但在导师的“三顾茅庐”之下，段佳最终决定毕业后留在徐华强实验室做助理研究员，继续研究这个课题。

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段佳和导师徐华强

在攻克这个世界级难题的过程中，自然充满了各种艰难险阻，在长达8个月的时间里，段佳一直未能取得突破，甚至一度想要放弃。但在导师徐华强讲述攻坚克难的亲身经历后，段佳选择了坚持下去，终于在9月底取得了新的突破，并于2022年10月10日投稿到Nature。

此后，多个团队，包括诺奖得主Kobilka教授也联系他们，邀请他们分享实验结果。段佳表示“这不是我第一次发表顶刊论文，但这是第一次有那么多人关注我的成果。”

幸运三步走，缺一不可

这样一个世界级难题，是如何被这个26岁的中国姑娘攻克的呢？

段佳总结了“幸运三步走”：

第一步是天选之子。GPCR激酶（GRK）就像一个扳道工，能决定GPCR被激活后产生的信号向左走还是向右走，也就是说，在G蛋白通路和arrestin通路间选择哪一条。而在人体中，至少有800多个GPCR受体都受GRK调控，究竟选谁做研究对象呢？

段佳在实验室早先解析的数十个受体结构中进行了大量筛选，终于找到了可能是最适合研究这个问题的NTSR1作为研究对象。“我觉得这一点很重要，因为我后来试了一些其他受体去做实验，效果都不理想。可以说，NTSR1就是这个课题的‘天选之子’。”段佳对《中国科学报》说。

第二步是近水楼台。为了研究这个课题，段佳还运用到自己此前提出的一项新方法（相关论文2020年发表在Nature Communications）——NanoBiT交联技术。

这个技术俗称“纳米钩”，能解决GPCR信号转导复合物不稳定的难题，短短3年时间，已被用于解析100多个GPCR结构。作为“纳米钩”的发明者，段佳娴熟地利用了这项技术，攻克了这篇论文中的一个关键技术难题。

第三步是阴差阳错。论文中还用到了一个非常传统，但在GPCRs领域并不常用的技术——化学交联技术。有趣的是，市场上通用的化学交联剂，工作浓度通常在1~5毫摩尔每升。而幸运的是，段佳恰好对这个实验并不熟悉，所以她直接拉了一个很长的浓度梯度去一一尝试，最后发现最合适的交联剂浓度竟然只有10微摩尔每升，足足比推荐浓度低了100倍以上！

“一旦你用常规浓度去做这个实验，所有蛋白都会‘挂’掉。”段佳说，“倘若换一个化学交联的‘熟手’来做，可能就做不出来了。”

审稿人更是对这篇论文予以高度赞赏：“这是一项开创性的发现，将为偏向性的GPCR药物研发开辟新途径。”

升职快，成长就要更快

导师徐华强在综合考量她各方面的能力素养后，于2022年11月写下2000多字的推荐信，向上海药物所推荐段佳担任独立课题组长（PI）。但在这个过程中，段佳需要“过五关斩六将”，先参加研究所内的多轮答辩，再把材料递送给所外专家审核。

最终，段佳通过了考核。对于大多数人来说，段佳的“升职记”看起来非常梦幻：一个没有做过博士后的博士毕业生，从助理研究员起步，跳过副研究员和未独立研究员的阶段，直接成为独立PI。但这不是一个童话故事，超速升职意味着一个人必须迅速成长。

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成为PI后的段佳

如段佳的导师在推荐信中所写的那样，“她具备敏锐的观察力和判断力，对科学研究有自己独特的想法和理解。她对科研充满着激情，这种激情不仅体现在她愿意几乎全年无休地工作，也体现在她愿意沉下心来脚踏实地去攻克一系列重大科学问题，更重要的是，她还能够将这种激情感染给身边的人，带动大家一起努力。”

来源：立效研究院

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来源: qq

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