科州制药、复星医药等国内药企发力，MEK靶点格局恐生变
近期，复星医药「FCN-159片」被CDE拟纳入突破性治疗品种，用于无法手术或术后残留/复发的NF1相关的丛状神经纤维瘤成人患者。
FCN-159是复星医药自主研发的一款口服小分子MEK1/2选择性抑制剂，能显著抑制RAS/RAF突变的肿瘤细胞增殖，通过抑制MEK激酶的磷酸化达到抑制或阻断下游通路的作用，阻断细胞内ERK蛋白的磷酸化，阻滞细胞周期于G0/G1期和诱导细胞凋亡，从而实现抗肿瘤作用。
与诺华MEK1/2抑制剂曲美替尼相比，FCN-159对活化的MEK1和MEK2的选择性高出10倍以上。而且，在两种具有NRAS突变的患者来源的异种移植（PDX）模型中，FCN-159显示出显著的抗肿瘤生长抑制作用。
FCN-159被开发用于治疗晚期实体瘤、I型神经纤维瘤、组织细胞肿瘤、动静脉畸形等疾病。目前，FCN-159针对成人I型神经纤维瘤的3期临床试验已于近日启动，针对组织细胞肿瘤、低级别脑胶质瘤以及动静脉畸形的临床试验进入2期阶段，针对恶性黑色素瘤的临床试验处于1期临床。此外，FCN-159针对儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症/朗格罕细胞组织细胞增生症的2期临床试验申请也已在国内获批。
丛状神经纤维瘤（PN）是CDE授予FCN-159突破性疗法的第二个适应症。今年3月，FCN-159针对组织细胞肿瘤的适应症被CDE纳入突破性治疗品种。
值得一提的是，FCN-159针对NF-1相关的PN成人患者的1期临床研究数据于今年7月3日发表在国际期刊BMC Medicine（2023 IF=9.3）上。结果显示：FCN-159耐受性良好，不良事件可控，并在NF-1相关PN患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。
具体数据为：在疗效分析的16例患者中，所有患者肿瘤体积减小，6例(37.5%)患者获得部分缓解（PR），最大的肿瘤缩小率为84.2%。药代动力学在4-12mg之间近似呈线性，半衰期支持每日一次给药。
安全性方面，在纳入剂量限制性毒性（DLT）分析的患者中，8例接受8 mg治疗的患者中有1例(16.7%)报告了DLT(3级毛囊炎)，3例接受12 mg治疗的患者中有3例(100%)报告了DLT(3级毛囊炎)。最大耐受剂量为8 mg。19例患者(100%)观察到药物治疗相关的不良事件(TEAE)，其中大多数为1级或2级。
此次，FCN-159被CDE授予治疗NF1相关的PN成人患者的突破性疗法认定，将加速其在国内的上市进程。
关于1型神经纤维瘤病(NF1)相关的丛状神经纤维瘤(PN)
1型神经纤维瘤病（NF1）是NF1基因突变引起的常染色体显性遗传性肿瘤性疾病。丛状神经纤维瘤（PN）是NF1的主要症状之一，表现为沿多个神经干和/或分支形成大的团块，常见于椎旁神经、臂丛、腰骶丛、坐骨神经以及胸壁和颈部神经，会引发疼痛、功能障碍、骨骼畸形、外貌变化等多种症状，严重者可压迫气管及重要器官，危及生命。
NF1由NF基因突变所致。研究发现，NF1基因编码的神经纤维蛋白对RAS/MAPK通路进行负调控，帮助控制细胞生长、分化和存活。NF1基因缺陷引起的神经纤维蛋白失活可导致RAS/RAF/MAPK信号通路激活时间延长，使细胞过度增殖。此外，神经纤维蛋白失活使PI3K/AKT/mTOR信号通路过度激活，使细胞免于凋亡。
手术切除是PN公认的有效治疗方法。但由于PN沿神经弥漫生长，与周围组织边界不清，通常难以完全切除，手术切除的疗效欠佳且难度较大。目前，全球获批治疗PN的药物有限，仅有阿斯利康/默沙东的司美替尼（selumetinib，Koselugo）。
司美替尼是一种口服、强效、选择性MEK1/2抑制剂。2020年4月被FDA批准用于治疗2岁及2岁以上的NF1儿童患者，这些患者携带有表现出症状和/或进行性，不能通过手术治疗的PN。2023年5月，司美替尼在国内正式被批准用于治疗3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的PN的NF1儿童患者，商品名为科赛优。
除了司美替尼和FCN-159，目前全球还有几款新药被开发用于治疗NF1相关的PN，如SpringWorks Therapeutics的Mirdametinib、Pasithea Therapeutics的PAS-004（CIP-137401）。其中PAS-004是第三代MEK抑制剂。Mirdametinib是一种口服的MEK1/2小分子抑制剂，曾被FDA授予治疗NF1的孤儿药资格认定，以及治疗2岁及以上不能手术NF1-PN患者的快速通道资格认定。
已公布的Mirdametinib在2岁及以上无法手术的NF1-PN患者中开展的2b期临床研究ReNeu数据显示：截至1月22日数据截止，根据盲态独立中心评估（BICR），10/20（50％）的患者实现客观缓解。安全性方面，Mirdametinib整体安全性良好。大部分治疗相关不良事件（TRAE）为1级或2级，仅报告一例3级TRAE，无4级或5级AE，最常见TRAE是皮疹、恶心和腹泻。
关于MEK抑制剂及其研究进展
RAS-RAF-MEK-ERK信号通路是重要的细胞内信号传递通路，存在于大多数细胞中，可参与细胞运动、凋亡、分化及生长增殖等多种生理过程。研究发现，该信号通路在很多恶性肿瘤中发现其蛋白过度表达或突变，是肿瘤领域的经典信号通路之一。
RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中的MEK（丝裂原细胞外激酶），属于双重特异性激酶，是RAS和RAF的下游应答因子，通过酪氨酸和苏氨酸2个调节位点的磷酸化激活下游的ERK，并引发一系列的生物学功能。
MEK家族包括MEK1和MEK2两个成员，这两者有近85%的相同基因序列，生物学功能类似。抑制MEK活性可以阻断下游通路的方式实现上游基因变异引起的异常活化，从而发挥抗肿瘤作用。
目前，全球已批准4款MEK1/2抑制剂（详见下表），其中仅曲美替尼和司美替尼在国内获批。适应症上，除司美替尼，另外3款均被批准用于治疗黑色素瘤。值得一提的是，MEK抑制剂的开发倾向于联合用药，其中曲美替尼、比美替尼和考比替尼均被批准联合其他抗肿瘤药治疗肿瘤。
此外，目前全球还有多款在研MEK抑制剂，详见下表。研发进度上，科州制药的妥拉美替尼（HL-085）进展较快，其用于治疗既往接受过免疫治疗的NRAS突变的晚期黑色素瘤的新药申请于今年2月被CDE纳入优先审评。作用靶点上，除作用于MEK，罗氏还研发出了MEK/RAF靶向的Avutometinib。
Avutometinib可诱导MEK与ARAF、BRAF和CRAF的无活性复合物，通过最大限度地抑制RAS通路，潜在地产生更完整和持久的抗肿瘤反应。已公布的Avutometinib单独或联合defactinib（一款FAK抑制剂）治疗复发性低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)的注册2期研究结果显示：Avutometinib和defactinib联合疗法的客观缓解率(ORR)为45%(13/29)，86%(25/29)的患者实现肿瘤缩小。
我国药企也积极布局MEK抑制剂市场，且取得不错的成绩。其中科州药业的HL-085已被CDE纳入优先审评，复星医药的FCN-159已进入3期临床，恒瑞医药的SHR-7390进入2期临床。正大天晴、基石药业、璧辰医药的在研MEK抑制剂进入1期临床。
总结
MEK作为RAS-RAF-MEK-ERK信号通路中重要的肿瘤药研发靶点，目前已取得不错进展，先后已有4款药物获批。此外，科州制药的HL-085已在国内被纳入优先审评，复星医药的FCN-159也已进入3期临床。而且，随着越来越多的企业入局，MEK抑制剂的差异化布局也已显现，尤其是适应症上。期待未来有更多的MEK抑制剂获批上市，造福更多肿瘤患者。
【参考资料】
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