专家推测，还需要约3到5年，能看到人类进入异种移植的新时代。万里长征的第一步已经迈出，后面还有很长的路要走。
9月20日周三，经历了一场万众瞩目的手术后，58岁的劳伦斯·福赛特获得了一颗全新的动物心脏。劳伦斯·福赛特是全球第二例接受转基因猪心移植的患者。22日，美国马里兰大学医学中心（UMMC）宣布，他已可以自主呼吸，机体功能良好，新心脏无需任何帮助即可工作。外科医生在劳伦斯·福塞特的移植手术中检查猪心脏（图源：美联社）
一年半前，UMMC曾完成了全球首例转基因猪心移植，当时患者术后存活了两个月。根据今年6月29日发布于《柳叶刀》的报告，推测可能的死亡原因包括抗体介导的排斥反应、供体猪心脏存在潜在病毒等。劳伦斯·福赛特也没有任何选择，他患有终末期心脏病，基础身体情况不符合任何常规心脏移植计划的要求。“我唯一生存的希望就是采用猪心脏移植。”他在术前接受采访时称。异种器官移植至今还未获批临床试验，手术的开展是基于美国FDA的“同情使用”， 旨在授权身患重疾的生命垂危患者获得可能有效的潜在治疗方式。9月14日，劳伦斯·福赛特因心力衰竭住进了医院。此时供体转基因猪心已准备就绪，这是于2020年获批的全球首个基因修饰猪产品，相关公司Revivicor曾因创造出全球第一只克隆羊“多莉”而声名大噪。为了让移植顺利进行，供体猪需要经过基因编辑的改造，包括敲除3个会引起人体免疫排斥的基因，加入 6个允许人体免疫系统接受猪心的基因。还有1个负责猪心生长的基因也被敲除，这是为了防止猪心在人体内继续长大，超过人承受范围。同时，团队还引入新型的实验性抗体疗法，结合传统抗排斥药物联用，以进一步避免潜在的免疫排斥风险。9月20日，手术在马里兰大学医学院进行，主刀医生团队有着30余年异种器官移植的研究经验，手术历经8个小时，他们摘除劳伦斯·福赛特已经衰竭的心脏，放入猪心，缝合血管。手术非常成功，没有出现任何并发症。术后两天，劳伦斯·福赛特已经可以脱离辅助呼吸设备的支持，坐着与他人自如地交流。“越来越多异种器官移植案例的出现，证明了学界在突破异种移植的超急性排斥和加速性排斥反应上，取得了比较大的成功。”复旦大学上海医学院副院长、上海市器官移植重点实验室主任朱同玉对“医学界”表示。2003年，Revivicor公司创造性地在克隆猪身上进行基因修饰，培育出第一代转基因猪，试图克服移植时猪器官与人的“生物障碍”，这被美国《发现》杂志列为当年百项重大科学发现之一，成为了全球范围内公认的供体基础。为什么是猪？最早，学界尝试过使用更接近人类的物种。1984年、1992年，医生们分别用狒狒的心脏、肝脏进行过人体移植。但术后数周内，患者便死于排斥反应。后来的研究发现，猪和人在食性、代谢水平等方面接近，体温、心率，一些器官的“性能参数”也和人类相近。更重要的是，猩猩、狒狒等人类“近亲”体内存在一些病毒，如猴免疫缺陷病毒等，易传染给人类，猪器官则相对不易发生。但不容易不代表不会，由于猪内源性反转录病毒（PERV），猪巨细胞病毒等病毒的存在，移植依旧存在感染病毒的风险。2015年，美国哈佛大学研究团队曾通过基因编辑技术，敲除猪种群基因组的PERV，进一步排除猪器官移植的感染隐患。为解决跨物种疾病传播问题，必须对供体猪进行净化病原微生物。四川省人民医院器官移植研究所副所长、基因工程猪专家潘登科告诉“医学界”，新生猪通过剖腹产，一出生就被送入超洁净猪舍断奶接受人工饲养。“猪巨细胞病毒可以通过养殖环境控制无菌，以及灵敏的检测手段实现猪源器官的生物安全。”“免疫排斥和生物安全，是异种器官移植面临的两大障碍。”潘登科说。本次手术前，UMMC团队事先对供体进行了多种猪病毒、细菌和寄生虫的常规筛查，团队负责人表示，他们采用了一种新研发的检测手段排查猪巨细胞病毒，这种病毒被认为可能导致了去年全球首例猪心移植患者的死亡。据报道，本次手术最初的检测并没有发现病毒存在的迹象，包括后期是否还会出现慢性排斥反应，劳伦斯·福赛将持续接受密切的检测。“看到猪心脏在人身上发挥作用是一种奇妙的感觉，”移植团队负责人，异种器官移植专家莫希丁博士接受媒体采访时表示，但未来的情况还无法预测。劳伦斯·福赛特暂时获得了新生，但接下去的几周至关重要，他的生存期成为全球器官移植界关注的焦点。2023年9月，医生准备好供体猪心，将移植到患者身上。（图源：马里兰大学医学中心）
去年开始，全球几家异种移植研究机构都有意将“猪器官到人”推向临床试验，以最终缓解移植器官长期稀缺的困境。“一个共识是，至少要有60%的患者术后存活期超过半年，才能推动异种器官移植正式进入临床试验阶段。”朱同玉告诉“医学界”。2022年1月7日，UMMC首次对一名57岁的终末期患者进行猪心移植，术后第5天便实现撤除ECMO，患者总体情况稳定，没有发生超急性免疫反应。但两个月后, UMMC突然宣布患者死亡。初步的尸检结果发现，患者死亡与典型的异种移植排斥并不相符。经过了约1年调查，今年6月29日，团队在《柳叶刀》发布详细的报告，推测由几个因素叠加导致了患者心力衰竭，包括他在移植前的健康状况不佳，免疫系统严重受损。这限制了移植后抗排斥治疗的强度，因此患者的器官可能更容易受到免疫系统的攻击。使用的免疫球蛋白（IVIG）也可能导致心肌细胞受损。在移植后的第二个月，患者曾接受了两次IVIG注射，用于预防病毒感染——但抗体同样可能攻击已植入的猪心脏。此外，尸检发现猪巨细胞病毒检测呈阳性。团队认为，该病毒可能最早处于“潜伏”状态，在患者减少抗病毒治疗方案后被重新激活，引发了导致细胞损伤的炎症反应。不过，没有确定证据表明该病毒感染了患者，或扩散到心脏以外的器官。“患者去世时，移植的心脏扩大了一倍。虽然还不能证明死亡是由传统的排斥反应导致，但相关的症状也提示，可能有一些免疫排斥的类型还并没有被医学界所熟知，这对异种移植来说仍是重大挑战。”朱同玉分析，内源性病毒感染也依旧是需要解决的问题。“检测常见的病毒没问题，但猪体内的病毒还有很多种，有些病毒是否会在后期被激活，目前还不清楚。前期猪的培育、基因编辑，手术前的病毒检测筛查等，有很成熟的技术手段，但对内源性病毒是否在人体内的不同环境中被激活，还有很多未知需要研究。”朱同玉说。在第二例移植开始之前，UMMC的研究团队向FDA专家团提供了超300页的审查资料，包括在非人类灵长类动物中持续研究的数据，他们表示已从首例患者身上汲取了足够的经验，再试一次是有意义的。团队负责人在一篇综述中写道，自2005年以来，我们一直在动物中测试基因工程猪心，并优化抗排斥方案。在动物试验中，3例移植案例的猪心存活时长共达到945天。首例人体试验患者生存了60天，证明了临床前研究从实验室到临床的转化。最终死亡原因是一个研究课题，FDA专家团队审查了我们的研究经验和数据，允许我们继续前行。“虽然首例患者在术后两个月死亡，但它是异种器官移植史上的一次突破。”潘登科对“医学界”表示，“1967年人类历史首次心脏移植，患者仅存活了18天。”据世界卫生组织统计，全球每年有约200万人需要器官移植，但平均器官供需比为1∶20至1∶30。科学家试图通过多种途径解决移植器官的短缺问题，而异种器官移植就是其中最前沿并具有应用前景的方式之一。除了UMMC团队，本月14日，美国纽约大学朗格健康中心（NYU Lounge）宣布基因编辑的猪肾人体移植观察期结束。在一位脑死亡患者的移植试验中，转基因猪肾保持了61天的良好运转，创下全球异种器官移植新纪录。这也是NYU Lounge中心完成的第5例脑死亡患者异种器官移植，包括3例猪肾移植和2例猪心移植。根据美联社日前报道，美国食品和药物管理局（FDA）正在考虑，或将授权医疗机构在非生命终末期患者中，展开小规模且严格的跨物种器官移植研究。猪肾和猪心移植各有迫切性。朱同玉表示，一方面，心脏的结构和运作方式更接近于“机械”，因此人工心脏目前发展相对较快，弥补了很大一部分稀缺的器官供给，而人工肾脏的发展则滞后。“但从另外一个角度，虽然造成生活不便，但肾衰竭等患者仍能通过透析手段维持生命。心脏停止了功能，长期替代方式没有肾脏透析那么成熟。”由于捐赠心脏的稀缺，全球每年仅有约5500例心脏移植手术。异种器官移植迅速发展提供了可能的解决方式，但朱同玉认为仍需理性看待。“供体猪经过基因编辑，但它和人的基因组差异毕竟不在一个数量级上，仍有可能存在排斥。过多的基因编辑也会使得猪本身难以存活。”朱同玉说，“最终到底需要编辑猪的多少基因？编辑哪些基因？内源性病毒方面，如何进一步建立完善的人畜共患病和免疫学评价体系？都还要进一步的临床研究。”潘登科则表示，虽然不同物种之间差异巨大，“通过基因改造，可以让猪更接近人，克服异种间的主要排斥反应，另外，随着近年新型免疫抑制剂的出现，异种移植免疫基础研究的最新成果，异种移植的免疫治疗方案越来越完善。”据介绍，潘登科团队培育的基因编辑猪已在全国各地参与了几十起动物试验，2022年10月，团队与西京医院窦科峰院士团队等合作开展的国际首例“六基因编辑猪-猴多器官、多组织同期联合移植”成功实施。“异种器官移植的临床转化研究是一个系统工程，堪比‘登月计划’，需要器官移植、基因工程、畜牧学、免疫学、伦理等各方面专家配合完成，建立我国异种器官移植的技术平台和监管体系。”潘登科说，“美国已有的案例为我们提供了很好的借鉴。”2022年6月，《新英格兰医学杂志》在首例猪心移植病例报告的评论文章中写道，无论这次异种移植是否开启了新未来，研究都提供了一种新的观察——研究人员利用基因生物工程和细胞发育生物学，迅速而深刻地解决医学问题。朱同玉认为，在进入人体前，医学试验不可能做到万事具备，答案还得在真实世界研究中寻找。从近年来医学科研领域的相关进展看出，一旦通过伦理学等严格审批程序，人类已经具备了探索的条件。“推测还需要约3到5年，能看到人类进入异种移植的新时代。”朱同玉说。万里长征的第一步已经迈出，后面还有很长的路要走。参考文献：
1: Genetically Modified Pig’s Heart Is Transplanted Into a Second Patient，https://www.nytimes.com/2023/09/22/health/pig-heart-transplant-faucette.html
2: Navy veteran in Maryland is second patient to undergo pig heart transplant，https://www.wbaltv.com/article/pig-heart-transplant-lawrence-faucette-maryland/45268548#
3: 首例患者死亡 1 年半后，全球第 2 例猪心移植刚刚完成，https://mp.weixin.qq.com/s/O8yKtht8DgrU_cfLMpLuEg
4: 关注中国异种移植丨猪器官“变”人器官，真的只有一步之遥？https://baijiahao.baidu.com/s?id=1758222928612318055&wfr=spider&for=pc
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