文/陶纯 凤凰网《CC情报局》特约撰稿员
1. 9月22日，美国马里兰大学医学院团队宣布，他们已于本月20日，第二次成功地将一颗转基因猪心脏移植到人类体内。截止9月25日，手术已过去六天，患者意识清醒，能够坐位自主呼吸，移植心脏能在无支持系统的情况下正常跳动。
2. 2022年1月，马里兰大学医学院团队对一名晚期心脏病的男性患者，实施了全球首例转基因猪心移植手术，但他在存活了两个月后死亡。医生未提供患者具体死因。报道认为，该患者死亡原因可能是所移植的基因编辑猪心脏中存在病毒。
3. 在第二例移植的过程中，团队改良了感染的预防措施，更大程度上避免在细胞深处携带潜伏的病原体，同时针对首次排斥反应进行了新的尝试与改良。第二例猪心移植患者正在接受疗法和抗排斥药物，来让他的身体接受这个外来器官。
4. 目前美国仍有超过106000人在心脏移植手术的国家候补名单上，还有许多人在获得器官前死亡，或从未被列入名单。异种移植是解决供体器官稀缺的一个有希望的解决方案，今年美国一团队成功把一颗猪肾移植到人体内，试验迄今超过两个月仍正常运作。
全球首例猪心脏移植患者死亡1年半后，马里兰医学院再完成第2例猪心移植手术
▎马里福塞特（Lawrence Faucette）与妻子Ann 坐在马里兰大学医学院接受猪心脏移植手术前合影。2022年1月，马里兰大学医学院团队对一名晚期心脏病的男性患者，实施了全球首例转基因猪心移植。但这位世界上首例接受猪心脏移植的病人，在存活了两个月后死亡。9月22日，这个医疗团队宣布，他们已于本月20日，第二次成功地将一颗转基因猪心脏移植到人类体内。接受移植的患者是一名患有晚期心脏病的58岁退伍军人。现在这位患者已可以自主呼吸，而新植入的心脏在没有任何机械支持的情况下也能正常工作。截止9月25日，手术已过去六天，患者意识清醒，能够坐位自主呼吸，移植心脏在无支持系统的情况下正常跳动。这位第二位“猪心移植”的接受者Lawrence Faucette，于9月14日因心力衰竭入院。患者情况危急，如不进行心脏移植很可能导致死亡，但因为外周血管疾病和内出血并发症，评估显示他不符合心脏移植手术指征，唯一的希望就是去年才首例应用的试验性治疗——“猪心移植”。9月20日，美国马里兰大学的Bartley Griffith和同事为Lawrence Faucette进行了手术。经过8小时手术完成了本次移植，目前未见并发症。“我唯一真正的希望就是进行猪心脏异种移植，”福塞特（Faucette）在手术前几天的一次内部采访中告诉医生。“至少现在我有机会。我会竭尽全力争取每一次呼吸。”手术完成后的第三天，患者已能在病床上坐起来并和亲友谈话，院方称未来几周将密切关注他的恢复状况。这项使用猪心的器官移植手术获得美国食品和药物管理局（FDA）在“同情使用”（compassionate use）紧急授权条款下的许可，该授权只有在患者有危及生命的危险，而没有其它选择时才可以使用。给福塞特移植的这颗猪心来自Revivicor所研发的基因改造猪。但人们仍然担心导致第一例猪心移植者死亡的原因，会出现在第二例猪心移植的患者身上。一年半前的首例猪心脏移植患者的死亡原因，一直困扰着马里兰的医疗团队。这次他们是否解决了“猪心有毒”的问题？失败的真正原因是什么？世界首例猪心脏移植患者存活两个月后为何死亡？死亡原因是什么？世界上首例接受猪心脏移植的病人，在存活了两个月后死亡的消息，曾震惊了医疗圈。他创造了一个新的异体移植的纪录，成为了医学发展道路上的一个里程碑。1984年，濒临死亡的加州婴儿Fae在接受狒狒心脏移植手术后仅存活了21天，远短于此次猪心脏移植案例。然而，为何移植猪心脏仍会导致人类死亡呢？今年7月1日，著名医学杂志《柳叶刀》发表了此次世界首例猪心脏移植手术的病例报告，分析了手术失败的原因。据了解，接受心脏移植的患者贝内特，是马里兰州黑格斯敦的一名57岁的勤杂工，他被认定不具备传统的人体心脏移植的条件。他患有慢性轻度血小板减少症、高血压、非缺血性心肌病，曾经接受过二尖瓣修复手术。他在此之前曾接受过地区级和国家级的四个心脏移植项目审查，但均遭到拒绝。最终，美国马里兰大学医学院的遴选委员会同意考虑为其进行试验性的异种心脏移植。美国食品和药品监督管理局评估了研究团队在心脏异种移植方面的临床前经验、知情同意书的详细程度以及监测和预防人畜共患病的计划。不仅如此，患者还接受了三项机构内部的和一项外部独立的精神病学评估，以确认他的同意能力。2021年12月31日，美国食品药品监督管理局紧急批准了这项手术，希望能挽救他的生命。
▎马里兰医院主刀医生巴特利·格里菲思与接受移植手术后的患者合影。2022年1月7日，57岁的贝内特接受了基因编辑猪心脏移植手术。心脏移植所用的转基因猪由Revivicor公司提供。该转基因猪是通过成纤维细胞克隆培养的，体内10个基因经过了编辑。这是医学史上首个基因编辑猪心脏移植的案例。贝内特在手术进行前健康状况极差，然而术后三天其健康状况良好。马里兰大学医院表示，起初猪心脏功能正常。医院定期更新贝内特的身体状况，还发布了贝内特和物理治疗师一起观看超级碗（Super Bowl）的视频。但术后第47天，患者出现舒张性心力衰竭。术后第50天，心内膜心肌活检显示毛细血管受损，同时伴有间质水肿、红细胞外渗。2022年3月8日，术后第60天，经家属同意，医生撤除了贝内特的生命支持系统，世界首例基因编辑猪心脏移植患者宣告死亡。医生未向外界提供患者的具体死因，但表示，贝内特的病情在几天前就开始了恶化。马里兰大学医学院外科学教授、心脏异种移植项目主任穆罕默德·毛希丁、猪心脏移植手术医生巴特利·格里菲思是该研究的主要作者。《柳叶刀》发布的这项新研究证实，可能有多种原因叠加导致了患者的心力衰竭。器官移植患者面临的主要风险往往是排斥、感染和其他并发症。在此之前，这种异种移植的尝试都遭遇失败的原因，主要是患者的身体迅速排斥了来自其他动物的器官。然而，此次马里兰州的外科医生使用了经过基因编辑的猪的心脏：科学家对动物进行了改造，去除了引发超快速排斥的猪基因，并添加了人类基因来帮助人体接受器官。因此，患者的死因仍然成为科学家们讨论的一个重要问题。美联社报道指出，去年，美国进行了创纪录的超过41000例移植手术，其中包括约3800例心脏移植手术。但仍有超过106000人在国家候补名单上，每年有数千人在获得器官前死亡，还有数千人甚至从未被列入名单。全球首例猪心脏移植手术的死亡原因，密切关系着未来猪心脏异种移植的成败。
异种移植猪心脏中可能存在潜伏病毒？第二例移植患者如何解决这些问题？2022年6月22日，NEJM（《新英格兰医学杂志》）首次发布世界首例猪心脏移植患者研究结果，认为患者心脏尸检结果与典型的异种移植排斥不符。而《麻省理工科技评论》在2022年5月4日报道，认为其死亡原因可能是所移植的基因编辑猪心脏中存在病毒。并且认为，“猪巨细胞病毒是一种可预防的感染，这意味着这项实验的失败，是由某些可以避免的错误导致的”。这项移植手术的团队对死者进行了尸检。尸检结果显示，患者有广泛的内皮损伤，这表明存在抗体介导的排斥反应。患者在移植前健康状况不佳，这导致他的免疫系统严重受损，这也限制了移植临床前研究得到的有效抗排斥方案的使用。研究人员发现，患者的器官可能更容易受到免疫系统产生的抗体的排斥。而患者在移植后使用的静脉注射免疫球蛋白（IVIG）（一种含有抗体的药物）也可能导致心肌细胞受损。在移植后的第二个月，患者接受了两次注射以帮助预防感染，这些均可能引发对猪心脏的免疫激活反应。与此同时，异种移植的猪心脏中可能存在猪巨细胞病毒/猪玫瑰疹病毒（PCMV/PRV）的潜伏病毒，这可能导致移植功能障碍。在患者降低抗病毒治疗方案的强度后，病毒可能被激活，可能引发了导致细胞损伤的炎症反应。而尸检后，通过PCR对受者各器官和供心进行了猪巨细胞病毒/猪玫瑰疹病毒的全面评估，均检测到病毒DNA。这项猪心脏移植手术医生巴特利·格里菲思表示：“我们希望下一位患者不仅能够通过移植存活更长时间，而且能够恢复正常生活数月甚至数年。”接下来，他们计划与基因编辑猪的公司一起，进一步研究如何去除掉猪心脏中的潜在病毒。马里兰大学医学院心脏异种移植项目负责人Muhammad Mohiuddin表示，在第一例猪心移植失败后，进行第二例试验是一个更加慎重的过程。由30名FDA专家组成的团队，审查了首例移植获得的400多页数据，以及在医院批准第二名患者之前提交的非人类灵长类动物的持续研究。“正在进行的动物研究目前没有发生死亡，最长的活到了术后3个月，顺利的话需要1～2年时间获得满足FDA要求的数据。”Mohiuddin介绍。在第二例移植的过程中，团队改良了感染的预防措施。提供基因工程猪心的生物技术公司 Revivicor 的科学家开发了新的、更灵敏的病毒DNA测试，并对供体猪的组织样本进行检测，而不仅仅是鼻拭子。检测项目中新增了猪巨细胞病毒的抗体，除了是否正在感染，还可以检测出是否曾经被感染过，能更大程度上避免仍然在细胞深处携带潜伏的病原体。同时，因上述报告中分析发现首例移植体仍存在抗体介导的排斥反应，因此在抗体疗法上，第二例也进行了新的尝试，使用Eledon Pharmaceuticals正在开发的一种实验性抗体tegoprubart，以阻断参与免疫系统激活的蛋白质CD154。据医疗团队透露，这头新的移植猪有10个基因被编辑，其中三个基因被“敲除”或失活，以消除猪血细胞中的α-半乳糖，这种糖会引发人体免疫系统的严重反应，导致器官排斥。一个额外的猪基因被修改以控制猪心脏的生长，同时6个人类基因被添加到猪的基因组中以增加免疫系统的接受度。目前福塞特正在接受实验性抗体疗法以及传统的抗排斥药物，旨在抑制他的免疫反应，让他的身体接受这个外来器官。这有可能是一个漫长的过程。目前，这颗猪心在他身上已跳动超过六天，他没有出现超急性免疫排斥反应。异种移植是解决供体器官稀缺的一个有希望的解决方案。除了猪心脏正在得到使用，猪肾在人体上的移植，也获得重大突破。今年7月中旬，纽约大学朗格尼医院器官移植团队把一颗猪肾，移植到57岁的脑死的病患体内，试验迄今超过两个月仍正常运作，成为迄今在人体内运作最久的猪肾且持续发挥功能中；研究人员将继续观察这枚猪肾在人体内的表现，希冀对将来动物器官移植活体志愿受试者的人体试验有所贡献，以期未来缩短器官捐赠的等待期。
无论如何，这次移植手术是医学和人类历史上的又一个非凡成就。也许，终有一天，那些需要进行器官移植，以挽救生命的人能够获得维系他们生命的便宜器官：猪身上的一部分。
