mRNA纳米疫苗：基于机器学习的分步构建策略 | NSR

2023-09-27 03:09

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研究者利用RNA递送纳米载体数据库构建了机器学习模型，指导并筛选高RNA转染效率的载体内核，随后通过脂质材料包载载体内核提高淋巴结靶向效率，开发了一种具有高RNA转染效率和高淋巴结靶向性的mRNA纳米肿瘤疫苗。相关成果发表于《国家科学评论》（National Science Review，NSR），中科院上海药物所李亚平研究员、郑明月研究员和上海交通大学王当歌研究员为共同通讯作者。

mRNA纳米疫苗的作用机制（a）及机器学习指导纳米疫苗理性设计的策略（b）。

mRNA肿瘤疫苗是一种十分有潜力的癌症免疫疗法。然而，mRNA肿瘤抗原的递送受到多种生理因素的影响，导致在体内快速清除、缺乏淋巴结或树突状细胞靶向性、易降解、不易透过细胞膜及溶酶体屏障等。提高mRNA抗原的递送效率是改善mRNA肿瘤疫苗免疫治疗效果的关键。该研究基于纳米载体数据库（2010-2021, web of science）的机器学习模型，确定了高效递送mRNA和STING激动剂cGAMP的纳米疫苗的关键参数。制备了基于苯硼酸接枝聚乙烯亚胺的mRNA/cGAMP 纳米复合物，并进一步包被阴离子脂质材料获得该纳米疫苗。（1）纳米疫苗的表面负电荷减少了与基质中带负电糖胺聚糖的作用，提高纳米疫苗在淋巴结蓄积；（2）纳米疫苗被淋巴结内抗原呈递细胞（APCs）摄取后，促进mRNA和cGAMP从内体向胞质释放，有效激活STING通路并诱导APCs呈递肿瘤抗原；（3）STING通路的激活促进IFN-I的释放，激活T细胞免疫应答，杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞生长和转移。与单独mRNA疫苗相比，基于该纳米疫苗的治疗策略在黑色素瘤和结直肠癌模型中展现出更强的抗肿瘤效果。

机器学习指导的mRNA纳米疫苗分步设计

以RNA递送或RNA疫苗为关键词采集纳米粒粒径、表面电位、胞内转染效率、载体类型、响应性和表面修饰情况等关键参数（2010-2021，web of science），构建4种机器学习模型并优选XGBoost模型，指导并筛选mRNA纳米复合物的构建。优选高转染效率的mRNA纳米复合物作为载体内核，利用脂质载体制备Lipo-ORG纳米疫苗，并进一步优选具有高淋巴结靶向能力的纳米疫苗系统。

mRNA纳米疫苗的分步设计。（a）机器学习模型的构建与优选；（b）m纳米复合物内核的粒径和TEM表征；（c）m纳米复合物胞内转染效率的研究；（d）脂质载体包载mRNA纳米复合物，制备纳米疫苗；（e）mRNA纳米疫苗体内淋巴结靶向评价。

mRNA纳米肿瘤疫苗激活抗肿瘤免疫应答

与游离的mRNA和cGAMP相比，纳米疫苗可有效提高荷载的mRNA抗原的呈递，激活STING信号通路并促进CXCL10，Isg15和IFN-β的分泌。给药后，Lipo-ORG组的肿瘤组织内OVA抗原特异性CTLs的比例显著升高，CD8⁺/CD4⁺T细胞的比例也显著提高，表明纳米疫苗有效激活了肿瘤特异性抗肿瘤免疫应答。

mRNA纳米疫苗激活抗肿瘤免疫应答。（a）Lipo-ORG促进抗原呈递；（b）Lipo-ORG在体内激活STING信号通路；（c）提高OVA抗原特异性CTLs的比例；（d）纳米疫苗提高CD8⁺/CD4⁺T细胞比例。

改善肿瘤免疫治疗效果

在B16-OVA皮下瘤荷瘤小鼠模型中评价纳米疫苗的抗肿瘤效果，结果显示：Lipo-ORG显著抑制了皮下瘤的生长，延长了小鼠生存期。PBS组处理的小鼠在25天内全部死亡，而Lipo-ORG处理组中，67%的小鼠存活超过40天。随后，在B16-OVA肺转移瘤模型中，考察了抑制肺转移灶形成的情况，纳米疫苗可以显著抑制肺转移灶的形成。在MC38-OVA荷瘤小鼠模型中也观察到了相似的肿瘤生长抑制趋势。实验结果表明，该mRNA纳米疫苗激活的抗肿瘤免疫应答可以有效抑制多种类型肿瘤的生长。

mRNA纳米疫苗改善肿瘤治疗效果。（a）B16-OVA皮下瘤荷瘤小鼠的肿瘤体积生长曲线；（b）B16-OVA荷瘤小鼠的生存期；（c）B16-OVA肺转移模型荷瘤小鼠的肺转移灶定量数据；（d）MC38-OVA皮下瘤荷瘤小鼠的肿瘤体积生长曲线。

该研究利用机器学习手段指导纳米疫苗的理性化设计，使其兼具高树突状细胞靶向性和高mRNA抗原呈递效率，实现mRNA抗原和环二核苷酸类STING激动剂的高效协同递送，提高了癌症免疫治疗效果。通过增强 mRNA 抗原和环二核苷酸类STING激动剂cGAMP的淋巴结靶向递送并增强抗原呈递，有效激活STING信号通路，激活抗肿瘤免疫应答与免疫记忆效应，提高对结直肠癌、黑色素瘤的免疫治疗效果。该研究为mRNA纳米肿瘤疫苗的理性化设计、构建与开发提供了新思路。

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