抗体也可能是“隐形的杀手”，海归博士发现新的病毒致病机理

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2023-09-28 11:09

来源：深究科学

作者：林岩、常春藤

导读

来自杭州惠瑞生物的王慧茹博士，曾是美国西北大学医学院的副教授，拥有自己独立的实验室。在国外的学术生涯一直顺风顺水，发表多篇高质量论文，多次获美国NIH、美国肝脏研究基金（ALF）、西北大学研究基金资助。

然而，学术研究之外，王博士其实更注重医学的实用性。10多年前，她决定转型从零开始从事科研转化工作。

近年，王博士发现当病毒感染时会产生“好抗体”，也会产生“坏抗体”，这些“坏抗体”是导致人体生病的重要诱因，甚至会引起死亡。于是她致力于通过小分子药物阻断这些“坏抗体”与人体细胞的结合，以减少其对身体产生的负面作用。

目前，该药物将进入临床，一旦被试验验证，将对呼吸道病毒引起的疾病治疗带来重要影响。

3年前，新冠疫情爆发之初，王慧茹博士当时正在美国，国内很多华人对于疫情的不可预期充满忧虑，纷纷离国去美。

但当王慧茹看到这一情况后，觉得她正在研发的新药，也许可以挽救患者的生命。她专程从美国回到了杭州，加紧抗新冠病毒药物的开发。

王慧茹曾是美国西北大学医学院副教授，在学术事业蒸蒸日上时毅然选择放弃单纯的学术研究，转型做产业应用。

王慧茹曾是美国西北大学医学院副教授

作为高考恢复后的第一批大学生，她的人生轨迹处处打着那个时代精英的烙印。在那个读书无用论的年代，她坚持上学念书，之后从千军万马中考取大学，紧接着出国留学，最后再回到国内创业。

这么多年，她与团队发现了一个全新的抗体依赖性自身攻击（ADAA）的发病机制，新冠之所以造成很多人死亡或者有后遗症，与体内产生的“坏抗体”引发的ADAA有关，通过阻断这一ADAA机制，减少“坏抗体”与人体细胞的结合，可以降低病毒对人体的负面影响。

放弃美国多年经营，回国转型做产业应用

下乡插队三年后，中断了11年的高考恢复，王慧茹意识到知识的重要性，决定参加高考。作为北京大学药学院毕业且从事制药企业工程师的父亲也支持她参加高考。1978年，她与许多对知识渴望的学子一样抓住了这个改变命运的机会，考取了山西医学院，实现了自己的大学梦。毕业留校两年后，王慧茹考进华西医科大学继续攻读硕士。

20世纪90年代初，国内掀起留学潮。王慧茹也踏上了出国深造的旅程，首站她选择了日本，以访问学者的身份在日本进修了两年，接着她又以外语第一的优异成绩考入了日本东京大学攻读医学博士。博士期间，王慧茹勤奋努力、刻苦钻研，发表了12篇论文，发现了人类白细胞抗原HLA-C位点三个新基因，纠正了HLA-C位点2个以往基因序列中的错误，这些成果至今收录在世界卫生组织（WHO）官方的HLA命名目录中。

之后王博士前往美国，在威斯康辛医学院进行博士后研究。由于她出色的研究工作，4年后就成为了副教授，也由此建立了自己的实验室，先后在伊利诺大学芝加哥分校及西北大学担任了8年副教授。这一时期她主要从事丙型肝炎病毒（HCV）的细胞免疫学研究。

凭借一系列的研究成果，她获得了美国NIH、美国肝脏研究基金以及西北大学研究基金等资助。

尽管在学术领域取得了不错的成绩，但王慧茹并没有偏安于此，她更注重医学的实用性。她怀揣着一个愿望，希望将研究成果转化为实用的产品，开发出更好的药物。

带着这个梦想，她跳出了自己的舒适区。在美国期间，她就开始了自己的创业道路，2014年她决定回国，全身心投入到新药创业中。彼时国内药改还没开始，很显然这样的选择需要勇气和决心。

病毒感染会产生“好抗体”，也会产生“坏抗体”

据王慧茹介绍，回国创业，源于她的一个重要发现。有一年，国内恰逢甲流传播高峰期，她发现某些高致病性流感病毒抗体会加重感染和死亡，这些“坏抗体”可能是导致死亡的隐形杀手。她认为“坏抗体”可能和病毒感染的致死机理、自身免疫病的发病机理，甚至病毒感染导致肿瘤的发生密切相关。

“众所周知，抗病毒抗体可以通过中和病毒减轻感染。但很少有人知道，少量抗病毒抗体也是有毒的”，王慧茹表示。基于之前的发现，王博士及其团队推测某些抗新冠病毒抗体可能是导致新冠死亡的隐性杀手。

2020年至2021年，新冠疫情期间，王博士和团队研究了新冠病毒产生的两种主要抗体，抗病毒刺突蛋白（S）及抗核膜蛋白（N）抗体的致病性。经过研究发现，少量抗-S抗体可以结合到缺失了唾液酸的受损肺上皮细胞上，而和带有唾液酸的完整细胞不结合或很少结合，抗-N抗体和这两种细胞都不结合，这提示抗-S抗体可能有致病性。

通过小鼠实验，她们发现这些抗-S抗体本身在无病毒时就会导致严重肺炎、肾炎、心肌炎症及出血、脑炎及出血等症状，这与临床观察到的新冠重症及死亡病人的症状高度吻合。

而为何这类“坏抗体”会出现问题？王博士介绍道，“主要是这些抗-S抗体结合到患者的自身细胞上，误导放大了攻击自身的免疫反应，导致了血液中炎症因子的升高及全身的炎症反应。因此它们又被称为‘致病性抗体’ (Pathogenic Antibody)。” 她将致病性抗体引发的攻击自身的免疫反应称为“抗体依赖性自身攻击”（英文为Antibody Dependent Auto-Attack，简称ADAA）。同理，新冠感染康复后，虽然病毒消失，但抗病毒抗体依然存在。其中的致病性抗体可以结合到尚未恢复的残存细胞上，刺激ADAA反应，导致迁延不愈的慢性炎症，表现为新冠后遗症。

那么，上文说的唾液酸和ADAA有什么关系？王慧茹表示，据前人的研究结果，唾液酸在冠状病毒感染中起到重要的作用。无论是非典病毒还是新冠病毒，都作用于呼吸道上皮细胞的血管紧张素转换酶受体即ACE2受体，该受体位于细胞表面，唾液酸是其组分之一，在与冠状病毒结合中起到重要的作用。唾液酸能在细胞膜外层形成一种生物保护罩，防止自身免疫攻击。如果唾液酸缺失，细胞会被机体看成“异类”，导致免疫应答的发生。

“新冠病毒携带一种蛋白酶，称为受体破坏酶。这种酶可以移除肺部上皮细胞表面的唾液酸，使细胞成为‘异类’，接着致病性抗－S抗体结合到失去唾液酸保护的肺部上皮细胞，启动自我攻击免疫反应ADAA。” 王博士进一步解释道。

王博士与团队还发现，随着抗体的水平增高，ADAA反应被进一步放大，形成滚雪球效应，导致严重的肺部及全身炎症，包括呼吸困难、细胞因子风暴和死亡。因此，如果阻断这些致病性抗体与宿主细胞结合，就有潜力开发出新的临床干预措施来对抗新冠病毒感染。

2021年，王博士与团队在Research Square预印平台揭示了这一新发病机制，探讨解释了自身免疫反应或免疫因子风暴是如何发生的。对于这篇论文，知名学者马龙博士评论，“本文耐人深思，提出了另一种发病机制”。麻省理工学院资深研究员Seneff博士也评论道，“这是一项非常有趣，甚至令人震惊的来自中国杭州的研究”。

随后，王博士团队先后在BioRxiv预印平台及JBB杂志（影响因子5.3）发表了她们研发的基于这一新发病机制的小分子药物奥镝韦，奥镝韦通过修复受损肺细胞，阻断这一通路，提前阻止ADAA发生，能大大降低重症感染及死亡。

论文一经上线，获得国内外广泛关注，BioRxiv这篇预印本论文迄今近17.5万次浏览量，6.3万余次PDF下载，另外还有2家媒体进行了报道。

围绕ADAA机制，如何进行药物开发？

自2014年，王慧茹博士全职回国创业。她考察了北京、广州、苏州、杭州等地后，决定在杭州开启她的创业路。同年，杭州惠瑞生物医药有限公司在杭州钱塘区创立。在此期间，她先后获得了杭州经济技术开发区海外高层人才创业项目资助，及杭州市全球引才“521”计划特聘专家。

惠瑞生物成立后，王慧茹一直致力于追踪研究抗病毒抗体可能会导致死亡的现象，后来发现这与细胞表面的多糖链的改变有关、尤其是和唾液酸的缺失有关。因此，她转而研究多糖的抗感染作用。经过多种糖分子的筛选，发现唾液酸最具潜力。然而，事情并没有那么顺利，在实验中再次遇到瓶颈，唾液酸带大量负电荷，透膜性很差，不容易进入细胞, 其成药性有问题。

奥镝韦药物主要有以下特点：1.独特的作用机理：修复受损细胞，降低ADAA反应；2.重症感染有效，明显降低死亡率（包括新冠），效果优于达菲；3.靶向修饰受体，阻止病毒感染细胞，抗病毒变异，可用于预防；4.安全无毒。

于是，她进一步研究唾液酸的衍生物，找到一个透膜性好的分子，发明了一个复方产品奥镝韦。最终经动物实验测试，显示这个产品可以显著减轻高致死率流感病毒感染的临床症状及降低死亡率。此后，她们又做了禽流感及猪流感的大田实验，观察到类似效果且无副作用，证实了产品的有效性及安全性。新冠疫情爆发后，她发现该药物能降低新冠病毒抗-S抗体引起的ADAA反应，继而降低新冠重症和死亡的发生，而且动物实验结果显示，奥镝韦对ADAA导致的新冠后遗症，有预防及治疗作用。

奥镝韦产品的独具的亮点在于：可预防、抗变异、重症有效、防治后遗症、无毒副作用

截至目前，惠瑞生物已申请了28项国际专利，其中18项已获得美国、欧洲、日本和中国的授权许可。一项专利在欧洲专利局被高度评价，被“可视为是对以前相关领域的贡献”。

王博士表示，“目前，我们致力于First-in-Class原创小分子新药奥镝韦系列产品的研发，用于防治呼吸道病毒感染，包括流感及新冠等，同时适用于新冠后遗症的预防及治疗。奥镝韦系列产品包括外用产品及口服药。一个外用奥镝韦喷剂产品，已经获批上市，一个口服产品炎乐宁即将面世。奥镝韦口服药正在临床前研发的后期阶段，预计将在一年内进入临床试验。” 期待不久的将来该药物能早日问世，惠及广大患者。

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来源: qq

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