【模板】血清标志物作为JIA成功停药的预测因子

2022-08-24 23:08

Knowledge is power.

让科研和SCI论文成为临床工作的副产品。

前言：

疾病的预后因素研究，是临床科研的主要方向之一。

本次我们以ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES杂志（IF 27.973）的一篇论文为例分享，主题为“F因素是否能够成为准确预测D疾病停药的生物标志物”。

该论文的题目是“Prevention of disease flares by risk-adapted stratification of therapy withdrawal in juvenile idiopathic arthritis: results from the PREVENT-JIA trial（通过对幼年特发性关节炎的治疗戒断进行风险适应分层来预防疾病发作：PREVENT-JIA试验结果）”，发表于2022年。

临床前阿尔茨海默病生物标志物可准确预测认知和神经病理学结果

(图源：amboss)

幼年特发性关节炎（Juvenile idiopathic arthritis, JIA）

JIA是一种可能致残的儿童慢性疾病，患者需要多年的免疫抑制，长期结果不易预测。

接受现代治疗的 JIA 患者中，只有不到一半的患者在诊断后 5 年内实现药物缓解。在这种情况下，临床缓解被定义为连续至少6个月的非活动性疾病，但任何抗炎药物治疗都与成本、潜在副作用和给药可能会给患者和家庭带来压力。

然而，几乎没有关于安全撤药、同时避免疾病复发和可能对患童造成永久性损伤的研究报道，并且目前的治疗指南也没有考虑将分子标志物作为识别可以耐受停药的JIA患者的指标。

既往一项关于甲氨蝶呤（MTX）停药的对照试验表明，复发风险与达到缓解后的治疗持续时间无关。

事后分析显示，S100A12和高敏C反应蛋白（hsCRP）水平低的患者与继续抗炎治疗的JIA患者相比，停药的风险相似。

分子背景补充：

S100A12（EN-RAGE；钙颗粒蛋白C）是一种促炎性钙结合蛋白，在慢性关节炎的发炎组织中高度表达.一旦从活化或受损的中性粒细胞中释放出来，作为最重要的细胞来源，它就可以作为toll样受体4的内源性配体发挥作用，并促进炎症反应。hsCRP则是由肝脏合成的一种全身性炎症反应急性期的非特异性标志物,是心血管事件危险最强有力的预测因子之一。

今天解读的这篇文章目的在于探讨高敏C反应蛋白（hsCRP）和S100A12作为临床缓解幼年特发性关节炎（JIA）儿童成功停药的预测生物标志物的能力。

课题的设计和主要结果

我们通过对原文的设计和结果进行重新总结和整理，提取对临床医生有帮助的研究思路。

1，课题设计

这项研究的设计非常非常简单，如下面的流程图所示。

（作图：Hanson临床科研）

1. 归纳本研究的主要研究方法如下：

1）受试者纳入标准：

入组的受试者要有严格定义的诊断指标、入组条件和排除条件，这通常是临床文章方法学部分的第一条。

特别需要说明的是，设计人体的研究，都需要有所在机构的伦理批件，并且说明受试者是否签有知情同意。

本研究中受试者招募于2013年5月至2018年10月期间，并在2019年9月之前在六个国际儿科风湿病中心进行随访监测。所有JIA类别的患者都能够参与，除了那些患有持续性关节炎或在纳入前1年内具有全身特征的患者，且患者在药物和非活动性疾病的临床缓解最少6个月和最多12个月后被纳入。

最终100名患者构成PREVENT-JIA组，并符合干预条件。对照组来自接受csDMARD或bDMARD（均为抗风湿药物）治疗的JIA患者的德国队列（BiKeR）。

表2. PREVENT-JIA组和各个BiKeR对照患者的详细信息

2）检测指标及结局定义：

PREVENT-JIA试验包含两部分：

①对患者进行 6 个月的监测，以确认药物治疗后临床缓解的存在；

②生物标志物指导的戒断决定的干预阶段。

在干预节点，对血清样本中的S100A12和hsCRP进行集中分析，根据两种生物标志物的水平高低决定后续干预手段。

从停药到第一次发作的时间被定义为主要结局，其中，发作被定义为出现任何活动性疾病的迹象。从干预开始到第一次发作时间被定义为关键的次要结局。

图1. PREVENT-JIA 研究干预概述

注意：患者在药物达到临床缓解后进入干预阶段，并对其血清进行两种标志物检测。此外，在为期1年的连续3个月间隔内，评估每位患者的临床缓解情况。两种生物标志物都需要低于各自的建议停止治疗的截止值，高于其截止值的一个会导致继续用药。如果生物标志物升高，患者将继续治疗直至下一个3个月评估；或者如果生物标志物水平低，则停止治疗。一旦停止治疗（或对于生物标志物持续升高且未复发的患者在12个月时），他们就进入了随访阶段。

3）统计方法及分析流程：

①基线人口统计和疾病特征总结为数值变量的平均值和SD或中值和范围，以及名义变量和分类变量的频率和百分比。

②对于主要终点分析，由于可用对照患者数量较少，无法进行匹配，因此进行了多变量回归分析以调整可能的混杂因素。多变量Cox模型，从治疗停止到第一次发作的时间因变量包括JIA亚型、最终治疗的类型（1型：有csDMARD无 bDMARD；2型：有bDMARD无csDMARD）和治疗持续时间（直到稳定药物治疗的非活动性疾病）。对显著干预效果的Wald检验被预先指定为（双边）5% 显著性水平的主要假设检验，以提供验证性统计证据。

③关键次要结果的统计意向治疗分析包括所有进入干预阶段的研究患者（n=100）。对照组由来自BiKeR登记处的430名符合条件的患者组成，这些患者在药物治疗上达到临床缓解，并且在药物治疗中保持不活动至少6个月。干预和对照患者以1:1的比例匹配，以调整可能使组间比较产生偏差的混杂因素。对照患者的选择使得JIA亚型和一对个体患者的最终治疗类型完全匹配，以及治疗持续时间尽可能匹配（从治疗开始到稳定药物治疗的非活动性疾病的持续时间）。匹配算法选择了 PREVENT-JIA 和 BiKeR 患者对，使得两个匹配伙伴的治疗持续时间的绝对差异之和在所有可能的配对中最小。

强大的医学统计处理，是高质量临床论文的关键之一。

2. 主要结果

在进入干预阶段的100名受试者中，82人的生物标志物水平低于预定的临界值，因此研究人员在第一个干预时间点停止用药，下图2还展示了不同干预时间点的患者分布情况。总之，在PREVENT-JIA研究组中，从干预开始到1年随访期结束期间的总发作率为49%，这与BiKeR登记处的匹配患者（62%）相比显著降低（表3）。

图2. PREVENT-JIA干预组的患者分布。

此外，通过表3我们还可以观察到通过在干预阶段测量生物标志物来避免一次JIA发作所需的治疗数（NNT）为NNT=8，与BiKeR登记组的患者（25名患者中的15名；60%）相比，PREVENT-JIA组的患者在停药后的发作更少（91名患者中的41名；45%）。

（表3）

研究人员还观察到从停药到第一次发作的时间（停药后的累积发作率）显示出有利于PREVENT-JIA研究队列的显著差异（图3）。

图3. 停药后的累积发作率

由于这项研究的关键次要结局包括干预开始后发生的发作和随着时间的推移累积的药物使用量。研究人员观察到PREVENT-JIA研究中的患者在第一次干预时间点 I1 后累积发作率显著降低，并且治疗持续时间（从 I1到停止治疗的时间）显著缩短（图4-5）。

图4-5. 第一次干预时间点I1后的累积发作率（上）和治疗持续时间（下）。

Hanson解读

之所以推荐这篇论文，是因为这篇论文与之前的推荐有同样的特点：

A, 可以在其他疾病中复制（其他类似的神经退行性疾病如PD和ALS）的论文模板。
B, 临床医生较易完成（相较于基础研究更容易获取临床数据），但本篇对统计学专业能力要求较高。

C, 作者的选题是一个医生很熟悉的课题。

D，通过精巧的课题设计和统计分析，获得创新性结果。

1. 简单总结本研究的主要结论

生物标志物指导的停药策略在临床实践中是可行的，S100A12/hsCRP可能作为亚临床炎症的潜在标志物，有助于评估发作风险并指导治疗决策。
与标准护理实践相比，风险适应策略可减少缓解期的发作次数和累积的药物暴露量。使用亚临床炎症的预测标志物是治疗戒断决策过程中的一个有前途的工具，这可以转化为患者的直接利益。

2. 研究优势：

1. 应用：

这是一项前瞻性试验，预定义的停药策略将导致更高的成功率和更少的药物使用，使用亚临床炎症的预测标志物是治疗戒断决策过程中的一个有前途的工具，这可以转化为患者的直接利益。

这与上一篇“临床前AD生物标志物可准确预测认知和神经病理学结果”的研究目的如出一辙，都是试图尽早根据易于检测的生物标志物对后续临床实践作出推测和决策。

【模板】临床前AD的生物标志物准确预测病理结果

2. 合理并专业应用多种统计学方法。

这项研究最终能发表于影响因子在20+的杂志，很大一部分原因在于对数据的合理且专业的统计学分析以支撑其结论，相较于上一篇模板而言，这项研究的统计方法并不复杂，但能根据具体的研究目的选择匹配的统计方法尤为重要。

3. 创新性不足的研究如何满足审稿人苛刻的要求？

选重要而未解决的问题、方法学严谨可靠、认真回复审稿人意见，是论文得以发表的三个关键。

其中部分难以解决的审稿人意见就放在研究的局限性中。

1）. 这项研究未能排除对入组时缓解稳定性最佳的患者的选择偏倚。

2）. 在临床缓解期间参加一项经常随访的研究可能已经有益于整体治疗和结果，从而影响实验结论的真实性。