死亡率50％！流感、新冠后致命真菌感染背后的机制

2022-08-30 11:08

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侵袭性肺曲霉病是一种真菌感染，通常影响免疫功能严重受损的人，然而这一疾病在流感或COVID-19重症患者中也有描述。在一些研究中，流感相关肺曲霉病(IAPA)的发病率约为20%，COVID-19相关肺曲霉病(CAPA)的发病率约为15%。诊断IAPA或CAPA比较困难，主要依靠支气管肺泡灌洗等侵袭性技术。由于IAPA或CAPA患者的死亡率约为50%，而没有曲菌感染的严重流感或COVID-19患者的死亡率为25-35%，合并感染可能导致大量死亡。

因此，为了找出为什么一些严重流感或COVID-19患者也会发展为曲霉病？以及如何应对？研究人员开展了一项观察性研究，揭示了流感或冠状病毒感染患者发生额外真菌感染的部分机制。相关研究成果也发表在了《柳叶刀呼吸医学》杂志上：Lung epithelial and myeloid innate immunity in influenza-associated or COVID-19-associated pulmonary aspergillosis: an observational study。

研究目的

这项研究从166例符合条件的患者中提取了生物库支气管肺泡灌洗液样本，其中40例为IAPA, 52例为流感无曲菌病，33例为CAPA, 41例为COVID-19无曲菌病。通过对患有或不患有曲霉菌病的严重流感或COVID-19患者的下呼吸道样本进行基因表达和细胞因子分析、RNAScope和空间转录组学，以揭示IAPA和CAPA的发病机制，重点关注上皮和抗真菌免疫的主要驱动因素：髓系先天免疫系统。

研究方法

研究对134例患者的支气管肺泡灌洗液样本进行了nCounter基因表达分析，对162例患者的样本进行了蛋白分析，对130例患者的样本进行了两种分析。研究对2例IAPA合并侵袭性曲霉菌气管支气管炎患者和2例CAPA合并侵袭性曲霉菌气管支气管炎患者的气管支气管活检标本进行了RNAScope和空间转录组学研究。

研究观察到与抗真菌效应相关的基因在IAPA患者中下调，在CAPA患者中下调程度较小。在IAPA患者与流感患者相比，以及CAPA患者与COVID-19患者相比，几个编码分生孢子调理、识别和杀灭功能的基因表达下调。一些与lc3相关的吞噬、自噬或两者相关的基因表达存在差异。CAPA患者的中性粒细胞比例明显低于COVID-19患者。与仅患流感或仅患COVID-19的患者相比，IAPA或CAPA患者分别下调了IFNγ信号。

与流感相比，IAPA患者的支气管肺泡灌洗液中几种纤维化相关生长因子的浓度显著升高，与COVID-19相比，CAPA患者的支气管肺泡灌洗液中几种生长因子的浓度显著升高。在一名有CAPA的患者中，研究观察到一个活跃的或最近的SARS-CoV-2感染破坏了上皮屏障，促进了组织侵袭性曲菌病。

问题如何解释？

为什么一些严重流感或COVID-19患者，包括那些此前没有免疫功能受损的患者，会发生这种真菌重叠感染？回答这个问题将有助于识别和开发新的生物标志物和新的(免疫调节)治疗靶点，或者促进现有免疫调节药物的重新分配。

该研究的首席研究员Joost Wauters教授解释说:“我们发现，在患上这种真菌感染的严重流感或COVID-19患者中，先天免疫系统的多个区域受到了影响。它们的免疫细胞受到了损害，健康人的免疫细胞负责清除肺部的真菌孢子。此外，在那些流感或COVID-19患者体内，通常能够清除真菌菌丝的白细胞似乎不能正常发挥作用。令人惊讶的是，部分类似的偏离免疫过程在COVID-19和流感中都发挥了作用。”

西蒙·费斯博士补充说:“在组织染色中，我们还看到冠状病毒或流感病毒影响肺部的上皮细胞。这是呼吸道和肺组织的细胞层，是抵御感染的第一道屏障。对于COVID-19，我们能够表明，特别是在病毒影响上皮细胞的位置，真菌也会穿透组织。”

总之，该研究通过患者样本了解了IAPA和CAPA的病理生理学。降低II型IFN信号和下呼吸道纤维化相关生长因子浓度是IAPA和CAPA的共同特征。研究结果提供了先天抗真菌免疫的三级突破的证据，影响上皮细胞、巨噬细胞和中性粒细胞，作为诱发IAPA和CAPA发展的一个因素。研究观察可能会导致新的宿主免疫危险因素的识别，并最终发现新的诊断和预后的IAPA和CAPA生物标志物。此外，研究结果可以转化为免疫调节靶点，如重组IFNγ，作为辅助抗真菌治疗的深入研究。在未来，高分辨率的多组学和功能研究将是进一步揭示IAPA和CAPA的病理生理学。