开盘大涨22%，国产基因测序仪第一股将如何重构基因市场？
9月9日，一番等待后，国产基因测序仪龙头企业华大智造正式登陆上交所科创板，定价87.18元，开盘大涨超22%，市值超400亿元。
但实际上，对于投资机构而言，做出投资这样一家高端仪器厂商的决定并不容易。
IDG资本的项目负责人告诉动脉网，2019年，华大基因创始人汪建带队前来拜访，一张PPT让他印象深刻。在这次交流中，汪建从微观尺度切入，从DNA、RNA谈到蛋白、胚胎，从新生儿谈到老年，从分子谈到细胞，再到器官、个体的生老病死，去讲生命科学工具开发的必要，以及对中国掌控这些工具对生命科学技术行业发展的重要性，“原本一个小时的午餐会，延长到近3小时。”
随后，IDG团队开始系统研判华大智造的可行性。在这个融资案上，他们的访谈量是往常项目的3~4倍，不仅访谈了华大智造的高管、下游客户、竞争对手、海内外专家，以及韩国、西班牙、印度等其他分布在全球的华大代理商和客户。团队最终得出的研究结论是，华大智造的产品非常可靠，而且他们的专利保护也做得非常好。“我们由此判断华大未来肯定能在海外市场有突飞猛进的发展。”这位负责人表示。
成立以来，华大智造快速推出的一系列自主研发基因测序仪，在巨头们构建的知识产权壁垒之下，逐步打破进口品牌在基因科技产业链上游的长期垄断，也被视为生命科学工具这一顶尖科技领域的国货之光，更迭代出实验室自动化业务板块，带来稳定的营收增长。
上市以后的华大智造，无疑将具备更强的资本实力和更大的品牌影响力，它会如何搅动全球的基因市场格局，显然更值得期待。
基因测序的下游应用，
是一片广阔蓝海
基因测序，是当前前沿科学和临床应用中最受瞩目的创新技术之一，更是一项盛产黄金赛道的技术。
具体而言，基因测序是指通过测序设备对DNA的碱基排列顺序进行测定，来解读DNA的遗传密码，为生命科学研究、临床诊断与治疗等提供指导的过程。
在人类的基因序列之上，包含着大量与人类的疾病、健康相关的关键信息。比如，1号染色体所包含2057个基因如果出现异常时，可能引发包括帕金森氏症、老年痴呆症、智障和癌症等超过350多种疾病，3号染色体上的1080个基因与人的嗅觉、炎症过程及肾癌中最高发的肾透明细胞癌密切相关，而21号染色体的变异，则可能导致人类最常见的染色体疾病，即唐氏综合征。
正因如此，基因测序技术得以快速推广和迭代，在极短的时间内形成了以基因测序仪及其耗材为上游、测序与数据服务为中游，科研和临床场景应用为下游的庞大产业链。据Illumina预测，全球基因检测市场容量超200亿美元。
现阶段，基因测序最主要的下游应用场景是临床检测和科研服务。其中，直接服务临床的基因测序项目是主流，催生出多个百亿级甚至千亿级的应用市场。具体而言，生育和肿瘤，是临床基因测序应用最为成熟，也最为广泛的两大场景。
首先来看生育。这个应用场景中，最核心的产品是无创产前检测，即胎儿染色体非整倍体无创基因检测。这是针对胎儿染色体异常的产前检测技术的一次重大突破，也是二代测序技术在临床应用之上的首次产品化尝试。这种产品会对孕妇血液中的胎儿游离DNA进行测序，帮助临床医生和患者，提前研判胎儿是否患有染色体非整倍体相关疾病。
除此之外，基因测序技术在生育场景中的应用也在不断延伸。比如在辅助生殖中的应用，在体外受精形成的胚胎植入子宫前，对其进行遗传学筛查，选择没有染色体异常的胚胎植入母体，从而提升试管婴儿的妊娠成功率。
其次是在肿瘤中的应用。与肿瘤全生命周期相关的各个精准诊疗场景，是二代测序临床应用最火热的红海，也是最广阔的蓝海。具体而言，肿瘤基因测序应用包括伴随诊断、早诊早筛、复发监测等多个场景。相比传统的临床筛查或者诊断手段，二代测序技术最大的优点在于更高的精准度，能够捕捉更细微的变化和差别。
其中，伴随诊断是肿瘤治疗进入靶向、免疫的精准化阶段后的重要产物。比如，以PD-1/PD-L1类药物为代表的肿瘤免疫治疗取得了较传统疗法更为出色的临床效果，但只有约20%~40%的患者对免疫治疗具有应答，这就需要用到伴随诊断。在这个过程中，基于二代测序的肿瘤伴随诊断，能够一次性针对基因组特定区域进行检测，更快地发现复杂变异，为临床诊疗方案提供更精准的解决方案。
早诊早筛和复发监测是二代测序技术在肿瘤诊疗场景中更新的应用领域，各家的商业化和产品化探索方兴未艾。对于早期或潜在的肿瘤患者，通过对以ctDNA甲基化为代表的生物标记物进行测定，可以无创地及早发现病变，并启动随访和干预。对于术后肿瘤病人而言，长期有效的疾病进展监测尤为关键，而现有方式灵敏度和特异性弱、前瞻性预警提示作用差。相比而言，ctDNA等生物标记物半衰期短、敏感性强，能够实时反映肿瘤动态变化，正在越来越多地应用于临床实践。
据Frost & Sullivan分析，国内肿瘤二代测序应用市场规模已由2016年的7亿元至增至2021年的41亿元，复合年增长率高达41.1%。预计到2025年和2030年，这一市场的规模将分别达到149亿元和491亿元，持续呈现快速增长态势。
除此之外，在整个基因测序技术的应用市场中，服务科研机构、药企、CRO公司、第三方实验室等用户的科研服务占据3成左右市场。这个市场竞争异常激烈，但作为生命科学研究的刚性需求，国家层面也不断加大投入，整个服务市场一直维持稳定增长。与此同时，基因测序技术也正相继被应用于司法鉴定、环境污染治理、生物多样性保护、农牧业育种等多个领域。
成本，仍是基因测序应用的掣肘
过去的数年间，基因测序产业链中游和下游的需求持续激增，让基因测序仪成生命科学领域中最炙手可热的工具。与此同时，这种复杂而高端的设备，也在人们尝试降低基因测序技术应用成本的努力中，越发凸显得掣肘。
基因测序价格很高，无论对于科学工作者还是临床医生、患者而言，都是如此。这其中，有着客观和主观两重原因。
客观层面，基因测序这件事本身就很贵。一方面，人类的基因组数据庞大而繁杂，对它们进行完整的测序和分析，是一项难度极大的工作。这个数据体系中包含遗传图谱、序列图谱、转录图谱，分别对应着6000多个遗传基因区域、5.2万多个DNA片段。人类直到2003年，才完成了人类基因组图谱的绘制，这项工作历时13年、耗资30多亿，由6个国家的科学家通力合作完成。
另一方面，人们广泛应用基因测序这项技术的时间并不长，基因测序仪本身也还处于从精英设备向大众设备过渡的过程中。发展至今，根据原理不同，主流的测序技术已经衍生出4大类，即人们熟知的第一代测序（Sanger法）、第二代测序（NGS）、第三代测序（SMRT单分子实时测序）、第四代测序（纳米孔技术）。
尽管它们在名称的使用上划分了代际，但这几种基因测序技术之间并没有完全替代，四代基因测序技术之间，各有其优劣。比如，Sanger法测序的准确率很高，但通量非常小，从而耗时很长，二代测序技术通量很高，但读长很短，可能忽略一些复杂变异，三代和四代测序的读长很长，拓展了基因测序技术的应用疆界，但准确性仍有待提升。总体而言，每一代基因测序技术都还处于自身优化迭代中，都还对操作者的专业素养提出了很高要求。当然，二代测序技术当前应用范围最广。
基因测序价贵的主观原因，则主要源于其由巨头高度垄断的市场格局。在很长一段时间里，全球基因测序仪市场被Illumina、Life Technologies（2012 年被Thermo Fisher收购）和Roche 3家公司所垄断，其中又以Illumina的市场份额最大。数据显示，借势HiSeq系列基因测序仪的不断升级和推广，Illumina继续蚕食剩余的市场份额，逐渐形成了一家独大的局面。自2016年开始，Illumina所提供的基因测序仪和配套试剂占据了全球基因测序市场超8成的份额。
因此，在基因测序仪本身的采购中，中游和下游的厂商很难有溢价空间。更为致命的是，垄断了基因测序仪市场的进口品牌，对每次开机都会用到的配套试剂，垄断基因测序仪厂商倾向于不断抬高配套试剂价格，来实现收入最大化。当初的华大基因，也深谙其中苦楚，才产生了自主开发基因测序仪的想法，从而有了华大智造。
但打破垄断并不容易。据华大智造的早期投资机构IDG资本介绍，除了芯片、试剂及相关测序方法的专利外，基因测序仪真正落地，还需要化学、光机电等多重技术的跨界融合，它是复杂程度、集合程度比较高的一个科学仪器，对企业的综合技术能力要求极高，这也是全球只有寥寥数家基因测序仪量产厂家的原因。
实际上，汪建从一开始就深知基因测序仪国产化的高难度。他曾对IDG资本表示，希望有一家机构能目光更长远地和华大一起做这件事。“因为生命科学工具的自主研发道路势必不容易，需要投资机构长期耐心的投入和坚定的支持，但一旦做成以后，对整个中国生物技术产业、乃至对世界生命科学发展的影响都很大，可以创造巨大的社会价值。”
如今，随着华大智造登陆资本市场，越来越多适应不同应用场景的基因测序仪相继上市，或将改变这种因为供给单一造成的成本掣肘，基因测序中下游的市场格局，也将发生变革。动脉网此前了解到，在国内，越来越多的基因测序服务商开始使用进口和国产的双平台来提升效率，而在基因测序服务本地化、院内化的过程中，配套测序仪的选择，更是从一开始就在深刻影响未来的走向。
华大智造的赢面有多大？
有一个事实是，华大智造上市在全球基因测序仪市场的占有率并不高。
数据显示，2019年全球测序行业上游市场规模约41.38亿美元，Illumina的市场占有率约为74.1%，相关业务收入为30.68亿美元，Thermo Fisher的市场占有率约为13.6%，相关业务收入为5.63亿美元，而华大智造的相关收入约1.45亿美元，仅占全球测序行业上游市场份额的3.5%。根据招股说明书，2021年，华大智造的基因测序仪业务板块收入较2019年只是微涨，可以推断其市场地位并没有发生根本改变。
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