陈功教授：2023结直肠癌年度进展盘点

陈功

中山大学肿瘤防治中心主任医师、结直肠科副主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、结直肠癌专委会副主任委员

2023年，我们重点关注结直肠癌（CRC）诊疗进展包含三个方面：

1：根治性治疗后通过MRD（微小残留病灶）检测来评估预后风险并干预；

2：早期疾病围手术期治疗进展：基于MSI/MMR状态的新辅助治疗策略；

3：转移性结直肠癌基于标志物检测/临床精细分层的精准医学实践。

预后风险评估进展：MRD

MRD（Minimal Residual Disease/Molecular Residual Disease）领域越来越多的临床研究表明，MRD技术对结直肠癌辅助治疗决策的指导意义渐趋明朗。

里程碑式研究CIRCULATE JAPAN GALAXY（使用基于tumor-informed ctDNA突变的MRD个性化检测技术SigNatera®）在2023 ESMO年会继续更新随访数据，进一步夯实MRD预后价值，以及MRD对II/III期结肠癌术后辅助治疗价值的预测（观察性数据）：术后MRD阴性者，辅助化疗难以获益；MRD阳性者，辅助化疗获益明显。

在前瞻性干预性研究领域，继2022年DYNAMIC II研究则首次证实可基于MRD 状态对II期结肠癌术后实施个性化“加减法“辅助治疗决策：MRD阴性者单纯观察（减法），仅治疗MRD阳性患者（而且治疗强度增强，“加法”）。2023年该领域的研究不多，仅在2023 ESMO年会报道的欧洲II期小样本PEGASUS研究（使用基于ctDNA检测突变+甲基化的MRD检测技术Guardant Health Lunar1.2®）中，针对高危II期和III期结肠癌，根治术后基于MRD状态，动态实施“加减法”干预：MRD阳性者先给于3个月CAPOX化疗，如果MRD依然阳性，更换为FOLFIRI化疗，可以使46%的阳性MRD转阴并维持无瘤状态，开创性提出了“血浆转化治疗”（SeroConversion）的概念。

目前，MRD面临的最大问题依然是检测技术的标准化和规范化。2023年我们团队完成的I~IV期结直肠癌前瞻性观察性研究（基于tumor-informed ctDNA突变的MRD个性化检测技术燃石朗微®），在术前/术后30天的ctDNA阳性率是最接近CIRCULATE JAPAN GALAXY研究数据的，随着越来越多的研究数据披露，我个人相信基于tumor-informed ctDNA突变的个性化检测技术是结肠癌MRD的未来方向。

早期疾病围手术期治疗进展：

基于MSI/MMR状态的新辅助治疗策略

从全球以及国内范围来看，2022 年局部进展期 CRC围手术期治疗最大的进展和转变就是新辅助治疗策略需要基于 MMR/MSI 状态来制定，到了2023年度，该策略进一步得到夯实：CSCO指南、NCCN指南、中国卫健委结直肠癌诊疗规范、CACA整合指南均推荐这一策略。

对于MSI-H肿瘤（免疫治疗的“热肿瘤”），2023年越来越多的证据显示不论是结肠癌还是直肠癌，均能从PD-1单抗新辅助免疫治疗中得到更显著的治疗获益，我们中心完成的信迪利单抗单纯免疫治疗用于MSI-H局部晚期直肠癌新辅助治疗，取得了75%的CR率（cCR+pCR）,结合2022年MSKCC的类似研究，考虑到直肠癌患者对功能的要求，新辅助免疫治疗成为各大指南优先推荐的治疗模式；而对于II/III期的MSI-H结肠癌，新辅助免疫治疗的探索依然如火如荼，荷兰的NICHE 3研究，开始探索更加高效、低毒的新辅助免疫治疗模式：PD-1单抗nivolumab + LAG3单抗relatlimab，I期研究19例患者取得了79%的pCR率（病理完全缓解），而安全性则较既往的PD-1单抗+CTL-A4单抗“双免”更好；

因此，计划行新辅助治疗的所有结直肠癌患者均应在治疗前明确 MMR/MSI 状态，对于 MSI-H 者，推荐行免疫治疗，从而提供最佳疗效及“非手术治疗”策略，为部分患者更好保全器官功能。

而对于MSS/pMMR肿瘤（免疫治疗的“冷肿瘤”），2023年术前治疗最大进展为局部进展期直肠癌（LARC，locally advanced rectal cancer）。LARC的治疗进入肿瘤学效果（疗效）和功能并重的时代，传统“三明治”治疗（CRT-TME-术后化疗）模式的利弊凸显，该模式可以显著降低局部复发率，但却没能改善远期生存，最近5年来，LARC术前治疗呈现为“多模式并存”现象，在“疗效”和“功能”两大治疗目标指引下，分别开展“加法策略”（一般为了提高疗效）和“减法策略”（一般为改善功能）来优化术前治疗；2023年，LARC术前治疗在“加法”和“减法”方面均取得了突破性进展：

加法方面，在术前短程放疗基础上联合PD-1单抗免疫治疗，显著提高了pCR率；2023ESMO年会公布的武汉协和医院张涛教授团队完成UNION研究，针对II/III期pMMR型LARC，采用短程放疗（SCRT）联合等候期2程CAPOX化疗+2程PD-1单抗（卡瑞丽珠单抗）免疫治疗，然后TME手术，pCR率高达39.8%，而对照组长程同步放化疗（CRT）联合等候期2程CAPOX化疗，然后TME手术，pCR率15.3%；pCR的增加具有显著性。而同期公布的复旦大学肿瘤医院章真教授团队的类似研究TORCH，类似人群，SCRT联合6程CAPOX化疗+6程PD-1单抗免疫治疗，然后TME手术或cCR后W&W，主要终点CR率（含pCR+>1年的cCR）高达55.8%；这些数据提示在MSS型“冷肿瘤”的免疫微环境调节上，也许短程放疗和长程同步放化疗的效应是不一样，值得进一步探索；目前的数据来看，从增加pCR的角度看，SCRT要更具优势；

减法方面，部分局部复发危险度（ESMO指南分类法）不高的患者，迎来了“去放疗”术前治疗新模式：单纯化疗替代放化疗。LARC是一个非常宽泛的概念，从TNM分期的角度看，囊括了从IIa到IIIc期的6个亚组人群，传统指南均推荐单一治疗模式：“三明治”式，即术前CRT+TME手术+术后辅助化疗；而术前放疗对于低位直肠切除术后的功能（肛门括约肌功能、泌尿功能、性功能）影响是比较大的，因此，业界（尤其是外科）一直在探索能否行“减法治疗”，对于部分LARC患者去除术前放疗而使用对功能影响较小的单纯化疗来替代。

2023年ASCO公布的北美PROSPECT是该领域最重要的研究，入组对象为局部危险度不高的LARC（基线可行保肛手术且非T4且非N2），使用3个月FOLFOX单纯化疗对比标准CRT，主要生存终点5年DFS达到非劣效性，局部复发率、OS也未见显著差别，基于该研究，NCCN直肠指南也改变了推荐。

2023 ESMO年会上公布另外一项类似的中国研究，我中心丁培荣教授团队完成的CONVERT研究，总体设计类似PROSPECT（3个月CAPOX对比CRT），但入组人群里有40%左右的低位患者（距肛缘<5cm，保肛率86%）、25%左右的T4患者以及10%左右的侧方淋巴结阳性患者，这是与PROSPECT不同的入住标准；最终CONVERT研究为阴性，主要终点3年无局部复发生存率的非劣效性未能达成（但数值上较接近，单纯化疗组96.3%对比CRT组的97.4%），分析两个研究的人群特征及结果，也许正是CONVERT入组人群中纳入的这些距肛缘5cm以下、cT4，尤其是侧方淋巴结阳性的患者（在ESMO指南危险度分类里属于very bad组），最终导致阴性研究结果；因此，对于符合PROSPECT入组标准的那部分LARC，也即基线可以保留肛门括约肌功能（即可行保肛术）且排除了T4（尤其MRF阳性）、排除了N2（尤其是侧方淋巴结阳性）的患者，推荐单纯新辅助化疗替代传统的放化疗，然后TME手术；化疗退缩不理想（<20%）者才考虑挽救性术前CRT后再TME手术；

2023年度，II/III期结肠癌术后辅助唯一也是最大样本的辅助治疗研究ASCOLT（阿司匹林用于术后辅助治疗）折戟沉沙，未能达到优效性研究终点，但观察到阿司匹林组有改善生存的趋势，值得后续生物标志物分析找出获益的该亚组人群，极有可能是伴有PIK3CA突变的亚组。

mCRC：基于标志物检测/临床精细分层的精准医学实践

对于晚期/转移性结直肠癌来说，2023年度最大的进展依然体现在基于标志物精准检测的精准医学临床实践。

整个mCRC的一线治疗分为三个群体：MSI-H；MSS 左半且RAS/BRAF野生；MSS 右半或RAS/BRAF突变型;

对于 MSI-H mCRC（也许可以推广至POLE/POLD致病性突变mCRC），最佳治疗策略为基于免疫检查点抑制剂为主的免疫治疗，已经成为国内外指南一致推荐的方案。2023年更新的KN177长期随访后的5年OS结果显示，一线PD-1单抗免疫治疗的OS是一线两药化疗+靶向治疗组的2倍（77.5对比36.7月），尽管对照组有60%的患者后线交叉接受免疫治疗；这些结果进一步夯实MSI-H mCRC的标准一线治疗应该为免疫治疗；

而对于不适合免疫治疗的MSS或pMMR型mCRC，一线治疗主要解决两个问题：

首先是靶向药物选择问题，原发瘤左半且 RAS/BRAF 双野生（HER2 不扩增）mCRC，一线靶向药物是优选EGFR单抗（西妥昔单抗、帕尼单抗）还是VEGF单抗（贝伐珠单抗）；其次，和靶向药物配伍的化疗强度问题，是优选三药mFOLFOXIRI还是两药（FOLFOX或FOLFIRI）；

该领域2023 年最大的进展是来自荷兰的前瞻性临床研究CAIRO-5，针对初始不可切除、仅局限于肝脏的mCRC（中位肝转移数目12，数目范围7-24个），进行转化治疗，分两个队列，队列1，原发瘤左半且 RAS/BRAF 双野生，两药化疗+EGFR单抗（帕尼单抗）对比两药化疗+VEGF单抗（贝伐珠单抗）；队列二，RAS/BRAF突变或原发瘤位于右半，三药化疗mFOLFOXIRI+贝伐珠单抗对比两药化疗+贝伐珠单抗。

CAIRO-5研究最终结果显示：

1.不管何种治疗模式，只要转化成功，获得手术R0或NED机会，生存提高1倍以上，因此，对这些中位转移数目>10个的mCRC肝转移患者，要积极实施转化治疗并争取R0切除或NED；

2.进一步验证了既往的观点：RAS/BRAF野生型左半mCRCLM，转化治疗应该首选EGFR单抗，转化成功者生存获益较贝伐珠单抗转化成功者明显延长；只有存在EGFR单抗禁忌症或药物不可及时，才考虑选择贝伐珠单抗。而且，在手术流程安排上，EGFR单抗无需术前暂停6周，也较贝伐珠单抗更符合临床实践的要求；而对于右半或突变型mCRC，只要身体允许，mFOLFOXIRI+Bev是最佳的转化治疗方案，能显著增加转化成功率，惠及更多患者。

而另一项来自我中心李宇红教授团队的TRICE研究则提示，对于左半RAS/BRAF野生型mCRC肝转移，三药mFOLFOXIRI+西妥昔单抗相较两药化疗mFOLFOX6+西妥昔单抗用作转化治疗，并未能进一步提高疗效，结合2022年报道的类似研究TRIPLETE，提示大多数的该类患者，属于EGFR通路依赖型肿瘤，治疗上EGFR单抗是最重要的，在其基础上增加化疗强度并不能进一步提高疗效。

对于 mCRC 后线的精准治疗主要涉及KRAS G12c、HER-2、BRAF V600E等相关特殊基因突变。与2022年度相比，没有大的变化，只是出现了更多数据，不再赘述。

总的来说， 2023 年转移性结直肠癌（mCRC）所有的进步和临床研究的开展的核心都是基于标志物检测/临床精细分层的精准医学实践。