Cell Metabol | 科学家提出人类1型糖尿病发生的新范式

1型糖尿病病因学的一个主要假设就是其是由病毒感染所诱发的，从而导致双链RNA（dsRNA）介导的干扰素反应和炎症，然而，研究人员至今都无法确定一种致病性的病毒；近日，一篇发表在国际杂志Cell Metabolism上题为“Disrupted RNA editing in beta cells mimics early-stage type 1 diabetes”的研究报告中，来自希伯来大学哈达萨医学院等机构的科学家们通过研究开发了一种针对1型糖尿病早期阶段的新范式，揭示了一种与病毒感染无关的新的发病原因。

1型糖尿病是一种自身免疫性疾病，其在全球影响着近乎1000万人的健康，即患者机体的免疫系统会攻击并破坏胰腺中产生胰岛素的胰腺β细胞的功能，当缺乏胰岛素时，血液中的葡萄糖浓度就会升高，并导致一系列并发症，患者通常在儿童时期就会被诊断出来，且需要终生进行胰岛素治疗。用于研究1型糖尿病发生的一个主要模型表明，这种疾病或许是由病毒感染所引起的，在遗传易感性的个体中，病毒感染会导致对β细胞发起自身的免疫攻击，这或许就得到了广泛信息的支持，比如在早期疾病阶段研究人员能发现患者机体的抗病毒反应。

这一观点的意义是非常广泛的，比如，其建议利用抗病毒疗法来预防人类1型糖尿病，然而，尽管经过了数十年的探索，科学家们目前仍未发现致病病毒。这项研究中，研究人员引入了一种新型模型来揭示1型糖尿病的发病机制，并揭解释了机体的抗病毒反应但并不需要病毒的感染。研究人员研究了一种名为RNA编辑的过程，其作用是拆卸能自我折叠形成双链RNA的内源性RNA分子，由于双链RNA分子是许多病毒的标志物，这种分子通常能被免疫系统错误地识别为入侵病毒的指示，同时还会诱发有害的免疫反应。

科学家提出人类1型糖尿病发生的新范式。

图片来源：Cell Metabolism (2023). DOI:10.1016/j.cmet.2023.11.011

研究人员发现，当胰腺β细胞的RNA编辑缺失时，机体就会发动大规模的炎性攻击，破坏β细胞并最终导致糖尿病发生，其特征与1型糖尿病非常相似。此外，他们还发现，高水平的血液葡萄糖会增强机体的炎性攻击，这就揭示了β细胞破坏诱发糖尿病的恶性循环，而且还会进一步驱动机体破坏性炎症的发生；让研究人员比较惊讶的是，最近的独立研究表明，RNA编辑过程中的遗传性缺陷或会让人们易于患上多种自身免疫性疾病（包括1型糖尿病），这就表明其与实际的人类1型糖尿病或许有关。

研究者Yuval Dor说道，我们的研究提供了令人信服的证据表明，对β细胞内RNA编辑过程进行干扰破坏或许就会诱发类似于早期1型糖尿病的炎性反应，这或许就为揭示1型糖尿病的发生提供新的视角，并对疾病的预防和治疗产生了一定的影响。研究者补充道，识别出β细胞内天然双链RNA、炎症和糖尿病之间的关联或能为揭示1型糖尿病的发病机制提供新的见解，即一种“内部敌人”的范式，而不必将外部病毒感染作为这种疾病的诱发事件。

综上，本文研究结果表明，糖酵解过程或能通过钙离子信号来增强机体的干扰素反应，从而就揭示了炎症和β细胞负荷增加的可执行恶性循环。

原始出处：

Udi Ehud Knebel, Shani Peleg, Chunhua Dai, et al. Disrupted RNA editing in beta cells mimics early-stage type 1 diabetes, Cell Metabolism (2023). DOI:10.1016/j.cmet.2023.11.011