PNAS | 靶向作用不可药用蛋白质的mRNA或有望帮助抵御人类帕金森疾病

α-突触核蛋白（α-synuclein）是帕金森疾病疗法的一种重要的药物靶点，但同时其也是一种内在无序缺乏典型小分子结合口袋的蛋白质，相比之下，编码SNCA mRNA在其5’非翻译区（UTR）中具有有序的结构区域。近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Decreasing the intrinsically disordered protein α-synuclein levels by targeting its structured mRNA with a ribonuclease-targeting chimera”的研究报告中，来自Scripps研究所等机构的科学家们通过研究开发了一种新方法，其能通过靶向作用形成α-突触核蛋白的mRNA来对抗α-突触核蛋白，这一策略或为解决多种人类神经变性疾病的治疗方法打开研究大门。

文章中，研究人员引入了Synucleozid-2.0和Syn-RiboTAC，其是mRNA结合和降解组合，能通过靶向作用α-突触核蛋白编码mRNA来调节高度不可药用的蛋白质α-突触核蛋白。神经变性疾病（尤其是帕金森疾病）由于难以靶向作用诸如α-突触核蛋白等特殊蛋白，因此给临床疗法的开发带来了极大困难，α-突触核蛋白的水平往往会随着疾病进展而增加。

图片来源：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2306682120

诸如抗体或反义寡核苷酸等传统方法在靶向作用诸如α-突触核蛋白等无序蛋白质时常常会受到限制，因为其缺乏稳定的三维结构、典型的小分子结合位点或口袋结构，而这些都是药物和化合物的常规作用靶点。通过开发一种方法在形成蛋白之前靶向作用编码mRNA的结构，研究人员就开发出了一种特殊工具，其能通过限制最初的生产水平来绕过靶向作用完全形成的蛋白质的困难。

在帕金森疾病患者机体衍生的神经元中，Syn-RiboTAC能间接恢复大约一半失调基因的表达，而α-突触核蛋白水平的降低或能通过允许一些引起异常积累而中断的失调基因的恢复，α-突触核蛋白减少的下游效应还能减缓机体的细胞压力，从而就能促使细胞恢复正常的功能和基因表达模式。这一结果或许是一项突破，其阐明了，诸如α-突触核蛋白等传统不可药用的蛋白质或能通过mRNA的结合来被靶向作用，从而就能通过小分子结合剂和降解剂来扩大疾病相关蛋白的成药性。

由于帕金森疾病目前尚无法治愈，因此研究人员就需要开发出有效的疾病症状减缓疗法来维持其生活质量，这一新型策略需要再临床治疗环境下进一步进行研究，而目前很多未满足的医疗需求迫切需要扩大目前不可药用蛋白质的成药性。综上，本文研究结果表明，通过使用小分子结合剂和RiboTAC降解剂来靶向作用编码mRNA，从而就有望极大地扩展蛋白质组成药性。

原始出处：

Yuquan Tong,Peiyuan Zhang,Xueyi Yang, et al. Decreasing the intrinsically disordered protein α-synuclein levels by targeting its structured mRNA with a ribonuclease-targeting chimera, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2306682120