基因检测：构筑超越百岁之道的新维度

· 为什么在年度体检中你的血液检测和胆固醇测试结果显示 “正常”，但你仍然可能不健康——因为平均值并不等同于最佳状态。

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寿命与健康的可塑性远比我们想象的更强。我们的命运不是一成不变的，有了正确的路线图，你就可以为你的人生规划一条不同的道路，让你比你的基因更长寿，让每一个十年都比前一个十年更好。

在各种研究中已经出现了一些潜在的长寿基因，事实证明其中一些可能与我们的战略有关。迄今为止发现的3个最突出的“长寿基因”与胆固醇运输和加工有关（APOE、CETP和APOC3）。目前发现的最强大的个体基因之一与胆固醇代谢、葡萄糖代谢和阿尔茨海默病风险有关。你可能听说过这种基因，它被称为“APOE”。研究人员已经发现了另外两个与胆固醇相关的基因，即CETP和APOC3，它们也与极端长寿有关（并可能解释了为什么百岁老人很少死于心脏病）。但是，单个基因，甚至是30多个基因，不太可能是百岁老人极端长寿和健康的原因。更广泛的遗传学研究表明，可能有数百个，甚至数千个基因参与其中，每个基因都做出了自己的微小贡献——而且并不存在一个“完美”的百岁老人基因组。

在对全球百岁老人的多项研究中，出现了另外一种可能的长寿基因，它也提供了一些可能的线索，为我们的战略提供参考。这是一种名为“FOXO3”的特殊基因，其突变似乎与人类的长寿直接相关。

2008年，夏威夷大学的布拉德利·威尔科克斯（Bradley Willcox）及其同事发表报告称，在一项关于日本裔夏威夷男性的健康和长寿的长期研究中，对参与者进行的基因分析发现，FOXO3中有三处SNPs（或突变）与健康老龄化和长寿密切相关。此后，另外的几项研究发现，其他各种长寿人群似乎也有FOXO3突变，包括加利福尼亚人、新英格兰人、丹麦人、德国人、意大利人、法国人、中国人和美国德系犹太人——这使得FOXO3成为在多个不同种族群体和地理位置发现的极少数与长寿相关的基因之一。

FOXO3属于“转录因子”家族，转录因子负责调节其他基因的表达方式——也就是说，调控它们是被激活还是被沉默。我觉得转录因子更像是细胞维护部门。它的职责很广泛，涉及各种细胞修复任务，调节新陈代谢，照顾干细胞，以及各种其他类型的内务管理，包括帮助处理细胞废物或垃圾。但它自己并不做繁重的工作，比如拖地、擦洗、小面积墙面修补等，而是将工作委托给其他更专业的基因——它的分包商，如果你愿意这样称呼的话。当FOXO3被激活时，它反过来又激活了通常能使我们的细胞更加健康的基因，它似乎在防止细胞癌变方面也发挥着重要作用。

这就是我们开始看到希望的地方，因为FOXO3可以被我们自己的行为激活或抑制。例如，当我们稍微缺乏营养时，或者当我们在运动时，FOXO3往往会更活跃，这正是我们想要的。

除了FOXO3之外，基因表达本身似乎在长寿方面也发挥着重要但仍不为人知的作用。一项对西班牙百岁老人的基因分析发现，他们表现出极其年轻的基因表达模式，更接近于20多岁的对照组，而不像年龄较大的八旬老人对照组。这些百岁老人究竟是如何做到这一点的，目前尚不清楚，但可能与FOXO3——或者与其他一些未知的基因表达调控因子有关。

“APOE”对阿尔茨海默病的患病风险有已知的影响。它编码一种名为“APOE”（载脂蛋白E）的蛋白质，这种蛋白质参与胆固醇的运输和加工，它有三种亚型：e2、e3和e4。其中，e3是迄今为止最常见的，但拥有一个或两个e4亚型的拷贝似乎会使一个人患阿尔茨海默病的风险增加2~12倍。这就是我要对我所有的患者进行APOE基因型检测的原因，我们将在第九章进行详细论述。另一方面，APOE的e2亚型似乎可以保护其携带者免受痴呆症的影响，而且它也被证明与长寿密切相关。2019年开展的七项独立的长寿研究，共有近3万名参与者，对这些研究进行的大型荟萃分析（meta-analysis）显示，携带至少一个APOE e2拷贝（无e4拷贝）的人达到极端高龄（男性定义为97岁，女性定义为100岁）的可能性要比携带标准e3/e3组合的人高出约30%。同时，根据此项分析，那些拥有两个e4拷贝（分别来自父母双方）的人能活那么长时间的可能性要低81%。这是一个相当大的波动。

APOE可能在多个层面上与我们的战略相关。首先也是最明显的一点是，它似乎在延缓（或不延缓）阿尔茨海默病的发病方面发挥了作用，这取决于突变。这可能不是巧合，因为正如我们将看到的，APOE在将胆固醇运送到身体各处，特别是在大脑中的胆固醇运输中发挥着重要作用；一个人的APOE突变对葡萄糖代谢也有很大影响。它与长寿的密切相关性表明，我们应该把精力集中在认知健康上，并需特别关注胆固醇和脂蛋白（携带胆固醇的颗粒）以及葡萄糖代谢问题。

APOE e4亚型不仅增加了人们患阿尔茨海默病的风险，还显著增加了他们患路易体痴呆症和帕金森病伴痴呆症的风险。

虽然目前还不完全清楚具体的过程和原因，但e4似乎加速了阿尔茨海默病的其他风险因素和驱动机制，尤其是代谢因素，例如我们刚刚讨论过的脑葡萄糖代谢减少。简单地说，e4似乎让一切都变得更糟糕了，比如阿尔茨海默病患者的性别差异，拥有一个e4基因拷贝的女性患阿尔茨海默病的可能性是拥有相同基因型的男性的4倍。

它所编码的蛋白质APOE（载脂蛋白E）在胆固醇转运和葡萄糖代谢中都发挥着重要作用。作为大脑中的主要胆固醇载体，它会穿过血脑屏障运送胆固醇，为神经元提供所需的大量胆固醇。南加州大学（University of Southern California）的神经科学家侯赛因·亚辛（Hussain Yassine）研究了APOE在阿尔茨海默病中的作用，他将APOE的作用比作管弦乐队指挥。他说，由于某种原因，携带e4等位基因的人似乎在胆固醇转运和葡萄糖代谢方面都存在缺陷，其程度在e2或e3等位基因的人身上看不到的。尽管风险较高的APOE e4蛋白与无害的e3蛋白只相差一个氨基酸，但它在将胆固醇运送进大脑，尤其是运出大脑方面似乎效率较低。还有一些证据表明，APOE e4蛋白也可能导致血脑屏障本身的早期破坏，使大脑更容易受到损伤，并最终造成大脑退化。

APOE e4会促进炎症反应，炎症会促进血管的动脉粥样硬化损伤，为阿尔茨海默病和痴呆症创造了条件。阿尔茨海默病患者的大脑中通常含有高水平的炎症细胞因子，如TNF-α和IL-6，研究还发现e4携带者的神经炎症水平更高。显然，这些对我们的长期大脑健康都没有好处。如前所述，e4似乎会使阿尔茨海默病的所有风险因素变得更糟。

e4本身可能有助于导致同样的代谢功能障碍，而代谢功能障碍也会增加痴呆症的患病风险。与此同时，它似乎加剧了代谢功能障碍对大脑造成的损伤。研究人员发现，在高葡萄糖环境中，由APOE e4编码的APOE蛋白的异常形式会阻断大脑中的胰岛素受体，形成黏性团块或聚集体，从而阻止神经元吸收能量。但并不是每个携带APOE e4基因型的人都会以同样的方式受到它的影响，它对疾病风险和病程的影响是高度可变的。生物性别、种族和生活方式等因素显然也起到了一定作用，但现在人们认为，阿尔茨海默病的风险和APOE的影响也在很大程度上取决于一个人可能携带的其他与阿尔茨海默病风险相关的基因，比如我们前面提到的保护性基因Klotho。例如，这可以解释为什么一些携带e4基因型的人可能永远不会继续发展为阿尔茨海默病，而另一些人则会发展得如此之快。

对于阿尔茨海默病，我们有一个更大的预防工具包可以使用，而且还有更好的诊断方法。除了通过仔细观察在早期阶段发现认知能力下降外，我们也在学习更多关于遗传因素的知识，包括那些至少可以部分抵消APOE e4等高风险基因的遗传因素。

值得注意的是，各种检测方法也正成为人们对抗风险的新利器。一些研究人员正在开始开发利用血液测试来筛查癌症的方法，这些方法通常适用于健康人群。通过血液筛查癌症的困难程度还要再加一颗星，说成是大海捞针也不为过。更糟糕的是，在这种情况下，我们甚至不知道我们要找的“针”应该长什么样儿。我们对患者的肿瘤突变模式一无所知，因为我们还不能确定他们是否患有癌症。因此，我们必须寻找其他潜在的标志物。在这种类型的检测中，有一家名为圣杯（Grail）、处于领先地位的公司，它是基因测序公司因美纳（Illumina）的子公司。“圣杯测试”（grail test），也被称为Galleri测试，这种测试着眼于细胞游离DNA的甲基化模式，基本上就是通过DNA分子的化学变化，证明患者是否患有癌症。利用高通量筛查和大规模人工智能引擎，Galleri测试可以从血液样本中收集到两个关键信息——是否存在癌症？如果是，它在哪里，它最有可能源自身体的哪个部位？

当谈到极端长寿背后的遗传学时，我们仍然有很多问题而不是答案，但这至少指向了一个更有希望的方向。虽然你的基因组是不可改变的，但至少在不久的将来，基因表达可以受到你的环境和行为的影响。例如，2007年的一项研究发现，参加定期运动计划的老年人在6个月后转向了更年轻的基因表达模式。这表明遗传和环境都在长寿中发挥作用，并且实施干预措施，去至少复制那些百岁老人的一些好的遗传运气也是有可能的。因此，我们构超越百岁的战略时，应该从环境和遗传因素着眼设计适合自己的长寿之道，二者缺一不可。

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