原创 | 为何FIC新药发现如此艰难

有关me too、BIC、FIC策略的讨论一直都有，在行业低谷的现在尤其热烈。因为市场对me too和BIC的接受度较低所以人们自然想到更高大上的FIC，但是此前多数人避开FIC是有原因的。今天我们以小分子为例谈一下FIC有哪些难点。我们这里说的是真正的FIC、即你是第一个开发某个全新靶点药物的企业。已经有了先导物和评价体系、只是还没有药物上市的靶点不在讨论之内，这类药物开发也不容易但还是比纯FIC简单。

1. 未满足医疗需求
任何创新都是要解决某个社会需求，但这个需求与现在技术水平要匹配。长生不老、治愈肿瘤都是真实存在的医疗需求，但现在世界上销售最好的药物也只能延长某类特定病人几个月寿命、所以现在的技术做不到一劳永逸地解决所有问题。而真正的未满足需求并非十分明显，因为患者和医生与新药发现前端的科研人员语言不通、交流有限。找到一个与技术匹配的真实需求并非易事，这个问题已经引起业界关注。

2. 靶点选择
靶点选择可能是最难、最关键的一步。靶点是个相对年轻的概念， 早期新药发现依赖整体动物的表型改变或民间使用天然物质的经验。靶点发现有多种途径，最可靠的靶点来源是人体基因学数据、尤其是有一定量效关系的靶点。这个办法最经典的成功案例是PCSK9，但这类靶点十分罕见。更多的靶点来自动物实验比如基因敲除、敲低、敲入等技术可以看到细胞或动物表型变化，这样可以把某个基因缺失与某个疾病关联起来。类似的技术包括RNA敲低、抗体阻断等。现在CRISPR技术可以大规模系统敲低大量基因而可以作为体内筛选技术。另一个发现靶点的技术是先找到引起目标表型变化的化合物，但通常还需要找到它的分子靶点以降低开发风险。

3. 靶点确证
靶点确证是个非常模糊的概念。侠义的定义指靶向这个靶点的药物真正有治疗价值，这一般要到二期临床才能看出来。但实际上很多靶点在多个药物上市后还存疑，比如列汀药物是否通过抑制SGLT2降低心血管事件、紫杉醇是否通过终止有丝分裂而杀伤肿瘤现在还有争议。实际工作中广义的定义指用任何化学或生物干预手段能在某个模型系统看到期望的表型变化，选用什么确证工具、建立模型系统、确定疾病相关表型都是考研经验和能力的事情。

4. 寻找先导物
与me too、BIC面临的情况不同，FIC项目要自己寻找先导物。如果把新药比作钻石，那么me too、BIC就相当于把别人发现的钻石再继续打磨一番。而FIC则是要从找钻石矿开始，对于小分子药物来说这个矿就是化合物库。一个化合物库里面是否有调控新靶点的先导物谁也无法预测，如同没人能看出一个山头是否能藏有钻石。但是因为蛋白在演化过程中通过类似模块组装而成，所以很多蛋白有一定相似性、这为高通量筛选（HTS）提供了物质基础。当然这个相关性也令药物选择性成为一个重要的优化障碍，靶向A的药物可能击中意想不到的靶点delta。

蛋白之间虽然有相似性、但关系有近有远，所以这个库的多样性对于新靶点筛选十分重要，多样性越高能覆盖的新靶点范围越广。大药厂因为历史悠久、做过的项目繁杂，所以化合物库有着得天独厚的优势。但最近一些新技术如DEL、组合化学令化合物库能较快生成，类药性这个25年前提出的设计理念也被用在这些新库的设计、大药厂老库有些化合物成药性质则较差。另外随着合成技术和产业链的完善很多厂家和学术单位也提供新化合物库，但专利是个问题。

确定一个矿就可以筛粗矿石，就是HTS。HTS本身并不复杂，但是从粗矿石中挑选可塑之才却是一个非常复杂的问题、这个过程叫做hit-to-lead（H2L）。任何筛选方法都不可能100%特异和准确，所以这些苗头化合物需要严格的遴选。有些样品可能化合物不稳定发生降解，真正活性物质并非原来合成的化合物、著名哮喘药物色甘酸钠就是一个杂质。有些化合物通过非特异机制与靶点结合、很难优化，这类化合物统称PAINS、要区别对待。即使浓眉大眼的苗头化合物也要经过各种所谓的反向筛选，以确保这个结构类型可以继续优化、所观测到的表型变化确实来自对目标靶点的调控。

事实上这个阶段最重要的一个工作是确定MOA，如莎翁所言“all that glitters isn’t gold”，如果你误选了一块反光的啤酒瓶子底儿、什么复杂工艺也打磨不出钻戒。这个阶段一个特殊情况是化合物质量有待优化、评价体系也不健全，所以非常考验团队的能力和协作精神。而BIC项目评价体系已经很完善，结果不好肯定是化合物的事儿。甚至有些先导物也是别人彻底鉴定过的，那就更简单了。

5. 先导物优化、临床开发、商业化
拿到先导物如同拿到一个钻石半成品，继续打磨（先导物优化）可以成为商业钻石、这方面很多企业都有了一定经验。但是FIC临床开发因为没有参照也是非常复杂，沙利度胺经历几十年的大起大落才成为小分子药王。甚至FIC的市场建立都非常复杂，没有默沙东的市场扩展他汀未必能成为快要加到自来水里的大众药物。