2024心房颤动临床规范化治疗 I 李广平、罗心平、吕强、周根青、张志辉：心房颤动抗凝规范化的问题

3月21日，由北京中康联公益基金开展的2024年心房颤动临床规范化诊疗继续教育项目会议成功召开。大会由天津医科大学第二医院李广平教授和复旦大学附属华山医院罗心平教授主持，首都医科大学附属安贞医院吕强教授、上海交通大学附属第一人民医院周根青教授和中南大学湘雅三医院张志辉教授参与分享，主要讨论了心房颤动抗凝规范化的问题。

关注最新前沿，解密肿瘤患者抗凝

肿瘤患者抗凝属于肿瘤心脏病学范畴，涉及肿瘤合并房颤的抗凝治疗，以及肿瘤相关静脉血栓栓塞（VTE）防治的抗凝治疗，两者均聚焦于非维生素K拮抗剂类口服抗凝药（NOACs）的应用。吕强教授汇总梳理了既往文献与新增临床研究结果，进一步支持或明确了当前医学指南对抗凝的关注要点。

房颤是肿瘤患者卒中风险增加的独立危险因素。无论是2021 EHRA指南《肿瘤合并房颤患者的抗凝管理》¹还是真实世界研究²，均支持NOACs作为肿瘤合并房颤患者抗凝实践的首选。中国台湾一项真实世界研究显示，合并肿瘤不影响艾多沙班相比华法林房颤抗凝的疗效和安全性优势，无论是否合并肿瘤，艾多沙班均显著降低全因死亡、缺血性卒中/系统性栓塞以及胃肠道出血风险，还降低充血性心衰和阿尔茨海默病风险³。ENGAGE AF-TIMI 48临床研究肿瘤亚组分析也证实了合并肿瘤时艾多沙班相较于华法林疗效的保持以及安全性的相当：在各疗效终点上，合并肿瘤未显著影响艾多沙班在房颤患者中抗凝疗效（P交互≥0.09），且相比华法林/无肿瘤，肿瘤合并房颤患者应用艾多沙班显示多个疗效事件的更高获益，降低心肌梗死、卒中/SEE、缺血性卒中、MACE、心血管死亡等风险；在安全性终点各类出血风险上，合并肿瘤未显著影响艾多沙班在房颤患者中抗凝安全性（P交互≥0.06）；相比无肿瘤，肿瘤合并房颤患者应用艾多沙班的出血风险未显著升高，且与华法林无显著差异⁴。

图1. ENGAGE AF-TIMI 48肿瘤亚组疗效

图2. ENGAGE AF-TIMI 48肿瘤亚组安全性

合并用药时，艾多沙班血药浓度稳定性佳，较少受到联合用药数量的影响，联合用药数量从0-2到3-5种时血药浓度变化较小，较少经CYP酶代谢，潜在药物相互作用少，适用于接受抗肿瘤药物治疗的患者⁵。

2022年ESC肿瘤心脏病学指南⁶当中，对于肿瘤合并房颤的患者的抗凝提出了TIBP结构化抗凝方案的建议，T即卒中/血栓栓塞风险评估，B表示出血风险评估，I代表药物相互作用评估，P则指代患者意愿评估。对于CHA₂DS₂-VASc评分在2分以上的男性或3分以上的女性，长期抗凝管理是I级推荐，评分为1分的患者也可以考虑长期抗凝治疗，0分患者根据出血风险评估是否启用抗凝治疗。对于无高出血风险、无明显药物相互作用或无严重肾功能不全的患者，相较于低分子肝素（LMWH）和维生素K拮抗剂（VKA），可优先考虑NOACs作为卒中预防用药（机械瓣膜置换术后或中-重度二尖瓣狭窄的患者除外）。

图3. 2022 ESC肿瘤心脏病学指南对肿瘤合并房颤患者的抗凝建议

相比普通人群肿瘤患者VTE发生风险升高1.34-4.16倍⁷，肿瘤类型、部位、分期、距离诊断的时间以及患者的共存疾病和某些癌症治疗都会影响肿瘤VTE，抗凝治疗更加复杂。对于肿瘤VTE患者，以艾多沙班为代表的NOACs抗凝相比LMWH及华法林显示出疗效与安全性上的非劣效或优势：日本多中心、回顾性、大样本COMMAND VTE注册研究显示，相比华法林，NOACs抗凝治疗的VTE患者住院率69% vs 80%(P=0.006) 显著降低，整体大出血风险13.7% vs 12.1%（P=0.07）未显著增加，且具有显著更低的5年VTE复发率（P<0.001）和大出血发生率（P=0.04）⁸；Hokusai-VTE 肿瘤亚组分析显示，相比华法林，艾多沙班显著降低肿瘤患者VTE复发风险，HR 0.53 ( 95%CI  0.28-1.00 )，P = 0.0007，以及大出血或CRNM出血，HR 0.64 ( 95%CI 0.45-0.92 )，P = 0.0179。

图4. VTE复发率和大出血发生率

延长/持续抗凝是临床关注热点。日本ONCO DVT研究¹⁰首次揭示艾多沙班长期（12个月）抗凝在肿瘤深静脉血栓（DVT）防治中的获益提升，受到ESC2023大会官网特别报道。研究纳入新诊断为孤立性远端DVT的活动性肿瘤患者604例，分为12个月治疗组（n=296）和3个月治疗组（n=305），12个月艾多沙班抗凝显著降低（OR，0.13）症状性VTE复发或VTE相关死亡风险，且未显著增加大出血风险（OR，1.34）。

图5. 症状性复发VTE或VTE相关死亡

图6. 大出血风险

紧跟前沿，探讨特殊人群抗凝

周根青教授从多学科指南的角度详细解读了糖尿病合并房颤与心肌病合并房颤患者以及2023最新研究进展中特殊人群的抗凝。

糖尿病是房颤独立危险因素，显著影响患者临床转归。《2023 ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南》指出糖尿病患者合并房颤时，首选NOAC抗凝治疗¹¹。研究显示，合并糖尿病并不会影响口服抗凝药物的疗效，数据来自于八项研究的汇总分析，其中四项为RCT研究，四项为观察性研究，比较了NOAC与VKA在合并/未合并糖尿病患者中的疗效与安全性，结果显示相互作用P值均>0.05¹²。

图7. 合并糖尿病并不会影响NOAC的疗效或安全性结局

ENGAGE AF-TIMI 48研究糖尿病人群亚组分析显示，艾多沙班疗效方面的交互作用的P值也大于0.05，说明是否合并糖尿病并不会影响艾多莎班在房颤患者中的有效性。此外在糖尿病合并房颤患者中，艾多沙班显著降低大出血、致死性或危及生命出血风险¹³。

图8. 艾多沙班在合并糖尿病的房颤患者中同样有效，与华法林相当

图9. 艾多沙班显著降低大出血、致死性或危及生命出血风险

《2023 ESC心肌病管理指南》推荐，对于所有患有肥厚型心肌病（HCM）或心脏淀粉样变性并伴有房颤或房扑的患者（除非有禁忌证），以及患有扩张型心肌病（DCM）、非扩张型左室心肌病（NDLVC）或致心律失常性右室心肌病（ARVC）并伴有房颤或房扑且CHA₂DS₂-VASc评分≥2（男性）或≥3（女性）的患者，推荐口服抗凝治疗以降低卒中和血栓栓塞性事件的风险¹⁴。

在带有生物假体心脏瓣膜的房颤患者中，一项系统性回顾和荟萃分析结果表明，NOAC治疗时死亡相对风险降低9%（HR 0.91；P=0.0068；95%CI 0.85-0.97），大出血相对风险降低21%（HR 0.79；P=0.0001；95%CI 0.73-0.85）¹⁵。房颤患者在冠状动脉搭桥术后，口服抗凝药（OAC）治疗情况并不理想，抗血栓治疗需要改进，特别是对于有心肌梗死病史的患者¹⁶。抗血小板治疗的患者中，NOAC治疗与华法林相比疗效相对，颅内出血（ICH）绝对发生风险更低¹⁷。

既往有缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）病史的房颤患者中，ENGAGE AF-TIMI 48研究表明，艾多沙班与华法林相比在预防卒中和出血事件方面具有相当的效果，但更安全¹⁸。

图10. 卒中/体循环栓塞患者比例

图11. 颅内出血患者比例

心衰合并房颤，如何进行抗凝选择？

张志辉教授指出房颤与心衰是相互影响、互为因果的；两者并存会加速疾病进展，恶化预后。我国目前房颤合并心衰患者预估超过400万，临床试验中21％~68％的房颤患者伴有心衰¹⁹，临床上34.1％的慢性心衰患者伴有房颤²⁰。心衰是房颤发生的独立危险因素，显著增加房颤风险。心衰显著增加女性房颤风险4.4倍，增加男性房颤风险3.6倍²¹。房颤和心衰并存会加速疾病进展，恶化预后^22,23。

国内外指南一致推荐房颤合并心衰需抗凝治疗，且应优选NOACs。2023中国国家心力衰竭指南²⁴、2021心房颤动：目前的认识与建议²⁵及2023 ACC房颤抗栓治疗指南²⁶等推荐房颤合并心衰患者应采用口服抗凝治疗预防卒中复发。2021 ESC急慢性心力衰竭的诊断与治疗指南²⁷和2023国家心力衰竭指南²⁸一致推荐房颤合并心衰患者，应优选NOACs抗凝。NOAC RCT荟萃分析显示，对于合并心衰的房颤患者，NOAC的疗效和安全性优于华法林，卒中/体循环栓塞、大出血与颅内出血的相对风险分别降低14%、24%和57% ²⁹。

图12. 合并心衰的房颤患者，NOAC的疗效和安全性优于华法林

心衰是卒中风险评分中的一项重要危险因素，在CHADS₂评分和CHA₂DS₂-VASc评分中心衰均占1分，房颤合并心衰患者的卒中风险评分≥1 ^30,31。国内外权威指南一致推荐：房颤合并心衰患者应采用口服抗凝治疗预防卒中复发^24-26。ENGAGE TIMI AF研究³²心衰亚组分析显示，艾多沙班主要疗效终点预防卒中/体循环栓塞效果与华法林相当。

图13. 艾多沙班主要疗效终点与华法林相似

研究显示，随着心衰严重度和心功能恶化，患者大出血、致命性出血、胃肠道出血风险呈上升趋势（P*趋势＜0.05）³²。艾多沙班治疗组出血性卒中发生率低于华法林的趋势，安全性更优。且无论是否合并心衰，艾多沙班均显著降低颅内出血，轻度心衰患者风险降低55%（p=0.001），重度患者降低65%（p=0.026），未合并患者降低49%（p=0.003）；显著降低轻度心衰患者大出血风险21%（p=0.02）；显著降低重度心衰患者致命性出血风险86%³²。

图14. 艾多沙班出血发生率低于华法林

会议总结

 图片来源：2024年心房颤动临床规范化诊疗继续教育项目会议