Nature：mRNA疫苗新突破，癌症疫苗“私人定制”时代
Bringing medical advances from the lab to the clinic
关键词：个性化mRNA疫苗；癌症治疗；新抗原；免疫疗法；Nature
在现代医学中，癌症治疗领域一直寻求创新和突破。手术、化疗和放疗作为传统治疗手段，虽然在一定程度上能够控制癌症进展，但它们往往伴随着显著的副作用和复发风险。随着生物医学技术的飞速发展，个性化医疗和免疫疗法逐渐成为癌症治疗的新方向。特别是mRNA技术在COVID-19疫苗研发中的成功应用，为癌症治疗提供了新的思路和可能性。
mRNA疫苗通过将编码病毒蛋白的mRNA引入人体，利用人体自身的细胞机制产生病毒蛋白，进而激发免疫系统的识别和应答。这一原理启发了科学家们探索利用mRNA技术开发个性化癌症疫苗。与病毒疫苗不同，癌症疫苗需要针对患者肿瘤细胞特有的突变蛋白——新抗原，设计和合成特定的mRNA分子，以期训练患者的免疫系统识别并清除残留的肿瘤细胞，预防癌症复发。
然而，个性化癌症疫苗的研发面临着诸多挑战。首先，肿瘤细胞的遗传异质性和个体差异性要求疫苗设计必须高度个性化。其次，如何确保mRNA分子的稳定性、传递效率以及免疫原性，是实现疫苗效果的关键。此外，免疫检查点抑制剂等药物的联合使用策略，也是提高疫苗效果的重要研究方向。
2024年6月11日，
初步临床试验结果表明，个性化mRNA疫苗结合免疫检查点抑制剂能够显著降低疾病复发风险，并可能延长患者生存期。但仍需更大规模的研究来验证这些积极结果，并推动疫苗的市场化应用。
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针对黑色素瘤的个性化mRNA疫苗
在2020年3月，黑色素瘤（melanoma）患者安吉拉·埃瓦特（Angela Evatt）参与了一项开创性的临床试验，她首次接种了一种基于mRNA技术的个性化疫苗，这种疫苗专门针对她黑色素瘤细胞的独特新抗原（neoantigens），结合使用免疫检查点抑制剂以强化其效果。每三周，埃瓦特需要从马里兰州前往华盛顿特区的乔治敦大学隆巴迪综合癌症中心（Georgetown University's Lombardi Comprehensive Cancer Center），接受两臂各一针的注射。尽管每次接种后，她都会经历严重的流感样症状——发烧、肌肉酸痛和寒战，但这种定制疫苗治疗方案治疗效果非常显著。截至目前，该方案已经帮助埃瓦特在三年多的时间里维持无癌生活，这对于黑色素瘤患者来说无疑是一个令人振奋的结果。
此外，根据纽约大学朗格尼健康中心（New York University Langone Health）的癌症免疫治疗研究员杰弗里·韦伯（Jeffrey Weber）在今年6月3日于芝加哥召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）年度会议上分享的一项涉及157名受试者的初步试验数据显示，与传统的单药治疗相比，该疫苗与检查点抑制剂的联合用药方案显著降低了疾病复发的风险（降低了近50%），并有助于延长寿命，为癌症治疗领域带来了突破性的进展和希望。
尽管初步结果令人鼓舞，为了确保结果的有效性并推动疫苗的市场化，进一步的大规模研究仍然必要。2023年7月，一项涵盖超过1000位黑色素瘤患者的大规模临床试验已经启动；随后，另一项针对近900名特定类型肺癌患者的研究也拉开了帷幕。
尽管仍需要更多证据支持，但早期结果已为癌症疫苗领域带来了新的希望。然而，其成功仍面临诸多挑战。首先，识别疫苗治疗在癌症进展中的最佳阶段至关重要。其次，开发更精确的预测方法，以筛选出具有高效免疫激活潜力的新抗原，是当前研究的一个重要方向。此外，虽然mRNA技术在癌症疫苗的研究中显示出了一定的潜力，但其他疫苗技术如DNA、肽和基因工程病毒等也各自有其独特的优势和挑战，研究人员正在积极探索，以找到针对不同癌症类型最有效的疫苗技术。
癌症疫苗的研发和生产
Moderna公司，作为mRNA疫苗技术的先驱，正在利用其在COVID-19疫苗开发中的经验和资金优势，进一步改进生产流程，以实现个性化癌症疫苗的全天候生产。在其位于马萨诸塞州诺伍德的大型生产设施内，技术人员使用“一次性个性化RNA+”机器，生产编码多达34种特定癌症突变的mRNA，这些mRNA被封装在纳米颗粒中以增强稳定性和细胞吸收。
图2. Moderna的员工在一家工厂生产个性化mRNA癌症疫苗
Moderna的肿瘤学负责人Kyle Holen表示，该公司运用人工智能算法，从大量临床和实验室数据中学习，以预测并选择最有可能激发免疫反应的肿瘤突变。
此外，Moderna还与Merck公司合作，正在进行五种癌症类型的中晚期临床试验，主要针对那些已经手术切除肿瘤但癌症复发风险高的患者，采用辅助疗法来训练免疫系统的T细胞识别和清除癌细胞，以预防复发。然而，迄今为止进展有限。疫苗触发的T细胞反应在抑制微小残留肿瘤生长、预防术后复发方面颇具成效，对于已经发展成熟的大型肿瘤，疫苗引发的T细胞反应往往效力不足，这些肿瘤往往已发展出多种免疫逃逸机制，从而降低了疫苗治疗的有效性。
早期肿瘤生长缓慢，为药物开发人员提供了1~4个月的窗口期来设计、制造并向患者提供个性化疫苗。但BioNTech公司联合创始人兼首席执行官Uğur Şahin提到，疫苗进入人体后，“建立免疫反应需要更多时间”。目前，BioNTech正与Genentech合作，开发针对高危局部性结直肠癌和胰腺癌患者的个性化mRNA疫苗，作为术后治疗手段。Şahin和Genentech癌症免疫学负责人Ira Mellman均表示，选择术后且癌症尚未转移的阶段进行疫苗治疗，能够最大化地提高治疗的有效性和成功率。
疫苗的递送方式
Moderna和Merck公司以及BioNTech与Genentech合作开发的疫苗都基于mRNA技术，但这并不是编码新抗原以供免疫系统处理和呈现的唯一途径。费城Geneos Therapeutics公司的首席执行官Niranjan Sardesai指出，DNA、肽段或基因工程病毒等替代方法也能触发特定的免疫反应，这可能影响疫苗候选物的成功率。
每种疫苗平台都能以不同的方式激发免疫反应，例如一些平台特别擅长激活“杀伤性”T细胞，这类细胞负责大部分的肿瘤细胞破坏工作。然而，这些免疫学差异在实际应用中的影响尚未明确，因为目前只有Moderna和默克公司开发的疫苗在随机试验中表现出成功。
关键的区分因素可能是用于确定疫苗成分的计算引擎。这些引擎利用专有工具选择目标新抗原，这些新抗原是从肿瘤和健康组织的遗传测序数据中发现的突变中筛选出来的。尽管T细胞不能识别所有这些突变，但算法可以预测出具有最有效免疫刺激作用的子集。这些预测基于新抗原在肿瘤表面的表达水平和它们预期与T细胞受体结合的能力。机器学习模型进一步结合实验数据以提高这些工具的准确性。尽管如此，算法在激发针对癌症的免疫反应方面可能会有偏差。约翰霍普金斯大学的肿瘤学家Neeha Zaidi指出，只有一小部分预测的新抗原最终具有免疫原性。北卡罗来纳大学教堂山分校的计算生物学家Alex Rubinsteyn和肿瘤免疫学家Benjamin Vincent都强调了这一点，并指出仅依靠基因组数据进行预测并不稳健。
为了提高预测的准确性，许多研究人员正在将计算工具与更多的实验数据结合起来。例如，拉霍亚免疫研究所和加州大学圣地亚哥分校的联合团队描述了一个平台，该平台首先使用DNA测序和基因表达分析来识别潜在的新抗原，然后在患者的血液样本中搜索实际识别这些抗原的T细胞。这种方法不仅预测，而且验证了哪些突变是新抗原。
德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的计算生物学家Sachet Shukla预计，随着研究界积累更多的信息，个性化癌症疫苗的准确性和免疫刺激潜力将会提高。他认为这将标志着癌症疫苗从长期被视为无效的治疗方法，转变为肿瘤学治疗的常规部分，表明“个性化癌症疫苗的时代已经到来”。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/d41586-024-01717-x
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作者：Amber Wang；助理：ChatGPT
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作者简介：美国Healsan Consulting(恒祥咨询)，专长于Healsan医学大数据分析、及基于大数据的Hanson临床科研支持和SCI论文撰写。主要为医院科研处、生物制药公司和医生科学家提供分析和报告，成为诸多机构的“临床科研外挂”。
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