2018年，来自美国和欧洲的三篇论文同时在《科学》发表，证实了肠道菌群在人体抗癌治疗中的重要作用。文章的第一个重要结论，就是肿瘤患者一定不要滥用广谱抗生素！
如果肿瘤患者在免疫治疗前后（治疗前两个月或治疗开始后一个月）使用过广谱抗生素，让体内菌群尤其是肠道菌群紊乱，免疫治疗效果就非常差。无论是无进展生存期，还是总生存期，都显著低于没有使用广谱抗生素的患者。这说明一个健康完整的肠道菌群环境，对于抗癌免疫治疗是非常重要的。当知道肠道菌群和免疫治疗效果密切相关后，所有人都在问：到底什么是“优质菌群”呢？
法国人找到的是嗜黏蛋白阿卡曼氏菌，美国北部研究小组找到的是长双歧杆菌、产气柯林斯菌和屎肠球菌，而美国南部研究小组找到的却是瘤胃球菌。三篇文章找到的，能帮助免疫治疗的“优质菌群”居然没有交集？！直到现在，依然没有定论。我个人认为，或许压根就没有标准的“优质菌群”。不同的人、由于生活环境和饮食习惯等不同，“优质菌群”也是不一样的。大概率根本不存在对免疫力最好的一种菌。三篇论文虽然找到的“优质菌群”不同，但却有个一致的结论：肠道菌群的多样性越好，免疫治疗效果越好！肠道菌群种类丰富的患者，在治疗之前体内免疫系统状态就更好，免疫治疗后，抗肿瘤效果也更好。这和人类社会很像。健康的社会，一定是多样性和包容度很高，各种人，各种职业都和谐共存，互相支撑。一个健康的肠道菌群，也是如此。自从肠道菌群对免疫功能的重要性被发现后，很多患者都问我：菠萝，我是不是应该吃点益生菌呢？确实，最近益生菌的概念更火了，鼠李糖乳杆菌、双歧杆菌、乳酸菌、乳杆菌都是常见产品。很多癌症患者也在吃相关保健品，望能调节身体，增加治疗效果。一方面，补充益生菌确实可能降低某些抗癌药物的副作用，比如腹泻和口腔溃疡，这是有数据支持的。所以有需要的话，在医生指导下大家可以适当补充。但另一方面，现在没有数据证明补充益生菌能增强肿瘤治疗效果，无论是缩小肿瘤，还是延长生存期。所以，任何人斩钉截铁地告诉你：“吃这个益生菌肯定能提高抗癌效果！”，肯定都是忽悠。更重要的是，有数据显示，补充某些益生菌，反而可能降低肿瘤免疫治疗的效果！2021年，《科学》的一篇论文首先发现补充益生菌的患者，免疫治疗效果并没有更好，反而有更差的趋势。科学家感到很吃惊，又做了动物试验，结果发现给老鼠补充市面上常见益生菌，无论是双歧杆菌还是乳杆菌，免疫治疗疗效都显著更差，肿瘤长得更快。大家可以看下面这张经典的图。在以前，就连我都觉得吃点益生菌没啥，想吃就吃呗，反正没啥坏处。但自从看到上面这些数据后，我觉得得更加谨慎一点。背后原因并不是十分清楚，但大概率应该和菌群多样性有关。前面说了，对于身体免疫状态和肿瘤免疫治疗效果，更重要的是提高菌群多样性。要实现这个目的，单独补充任何一种益生菌，可能都意义有限，甚至可能起到反作用，让菌群变得更单一。如果把肠道比作一片土地，微生物就像土地上的植物。如果我们的目标是获得物种丰富的土地，那就不应该只大量播种特定的种子，哪怕它是所谓有益的植物。一个水稻田，丰富程度和稳定性，肯定远远不如热带雨林，甚至杂草林。持续补充某一种益生菌，就有点像在土地上持续播种同一种植物，并不一定能增加生态多样性。目前数据支持最多的有两种方法，一是高纤维饮食，二是粪菌移植。有研究专门让主要吃素的非洲人天天吃美国油炸食品，或者反过来，让垃圾食品爱好者改吃素食为主，结果仅仅两个礼拜，他们的肠道菌群组成就发生了极大改变，几乎完全颠倒，这说明饮食对菌群的影响是快速而有决定性的。前面那篇《科学》论文，不仅显示益生菌无效，更重要的是展示了膳食纤维有效！这项研究中，膳食纤维摄入多的患者，使用免疫治疗后效果更好，生存期更长。
我们经常说要多吃含膳食纤维多的食物，因为它有好处。一方面，膳食纤维能促进肠道蠕动、减缓血糖吸收速度等，这是直接影响。另一方面，这些纤维也是肠道内有益菌群的食物，能促进各种有益菌的生长，从而改善肠道微生态环境，增强免疫力。这文章中最颠覆的一点，是发现如果膳食纤维摄入多的患者同时补充了益生菌，好处居然就没了。最好的选择，看起来是多吃膳食纤维，但不补充益生菌。仔细想想，也有道理。摄入膳食纤维有点像给土地施肥，如果施肥后顺其自然，各种各样植物都会生长更好。但如果施肥的同时播种了某一个种子，最后长出来就都多是这种植物，反而单一。所以，根据膳食宝塔原理，蛋白质、脂肪、碳水、蔬菜、水果、肉类……什么都吃一点，尤其多吃点含纤维素多的食物，就更可能养出多样化的菌群和平衡强大的免疫系统。除了饮食来改善，还可以直接做粪菌移植。这个听起来有点诡异的方法，已经被临床初步验证了。
粪菌移植不仅能在老鼠身上模拟人的肠道菌群，还能在人之间移植。如果把免疫治疗效果好的病人菌群移植给效果不好的患者，能不能改善免疫治疗效果？2020年的时候，《科学》杂志连续发了两篇早期研究结果，显示这个思路可行！20多位对免疫治疗耐药的肿瘤患者吞下了数十颗特殊的药丸，里面不是别的，是来自对免疫治疗响应好患者的冷冻粪便，里面含有“优质菌群”。大家可能觉得有点恶心，但其实粪便胶囊没有特殊颜色，或特殊气味，和普通药物没啥区别。让人兴奋的是，在吃了特殊胶囊后，这些本来免疫治疗无效的患者，其中一部分还真的就对免疫治疗响应了！甚至有个别患者出现了临床完全响应，也就是肿瘤彻底消失。今年刚公布了世界首次此类试验的结果，一批晚期黑色素瘤患者在接受免疫疗法的同时，还接受了来自健康人群的粪菌移植。通常情况下，免疫疗法对这样患者有效率大概40%，但这次研究中65%的患者肿瘤都显著缩小，其中4人肿瘤完全消失。更大规模临床研究正在进行。看起来，整体移植优质的肠道菌群，比起单一补充某种益生菌，更有可能改善免疫状态，提高免疫治疗效果。谁能想到，下面这句骂人的话，未来可能会是一句“医嘱”。*本文旨在科普癌症治疗背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
参考文献：
1. The Diversity of Gut Microbiome is Associated With Favorable Responses to Anti-Programmed Death 1 Immunotherapy in Chinese Patients With NSCLC. J Thorac Oncol. 2019 Apr 23.2. Negative association of antibiotics on clinical activity of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced renal cell and non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2018 Jun1;29(6):1437-1444.3. Increased diversity with reduced "diversity evenness" of tumor infiltrating T-cells for the successful cancer immunotherapy. Sci Rep. 2018 Jan 18;8(1):1058.4. Immunotherapy: Gut bacteria modulate responses to PD-1 blockade. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Jan;15(1):6-7.5. Gut microbiome influences efficacy ofPD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018 Jan5;359(6371):91-97.6. Gut microbiome modulates response toanti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018 Jan 5;359(6371):97-103.7. The commensal microbiome is associated withanti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science. 2018 Jan 5;359(6371):104-108.8. Fecal microbiota transplantation plus anti-PD-1 immunotherapy in advanced melanoma: a phase I trial. Nat Med. 2023 Jul 6. doi: 10.1038/s41591-023-02453-x.Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science. 2021 Feb 5;371(6529):595-602.9. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science. 2021 Feb 5;371(6529):602-609._________
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