2018年,来自美国和欧洲的三篇论文同时在《科学》发表,证实了肠道菌群在人体抗癌治疗中的重要作用。文章的第一个重要结论,就是肿瘤患者一定不要滥用广谱抗生素!![](https://cdnimg.redian.news/sz_mmbiz_png/7LCAk2Wwgp3HbOUzfsOByJz851v3upvwKGOhSyBf3NvYuMRNwx4f4CIQjCK59apu2JUvHdmMicLzVDRhAFR7Exg/640?wx_fmt=png&from=appmsg&tp=webp&wxfrom=5&wx_lazy=1&wx_co=1)
如果肿瘤患者在免疫治疗前后(治疗前两个月或治疗开始后一个月)使用过广谱抗生素,让体内菌群尤其是肠道菌群紊乱,免疫治疗效果就非常差。无论是无进展生存期,还是总生存期,都显著低于没有使用广谱抗生素的患者。这说明一个健康完整的肠道菌群环境,对于抗癌免疫治疗是非常重要的。当知道肠道菌群和免疫治疗效果密切相关后,所有人都在问:到底什么是“优质菌群”呢?
法国人找到的是嗜黏蛋白阿卡曼氏菌,美国北部研究小组找到的是长双歧杆菌、产气柯林斯菌和屎肠球菌,而美国南部研究小组找到的却是瘤胃球菌。三篇文章找到的,能帮助免疫治疗的“优质菌群”居然没有交集?!直到现在,依然没有定论。我个人认为,或许压根就没有标准的“优质菌群”。不同的人、由于生活环境和饮食习惯等不同,“优质菌群”也是不一样的。大概率根本不存在对免疫力最好的一种菌。三篇论文虽然找到的“优质菌群”不同,但却有个一致的结论:肠道菌群的多样性越好,免疫治疗效果越好!肠道菌群种类丰富的患者,在治疗之前体内免疫系统状态就更好,免疫治疗后,抗肿瘤效果也更好。这和人类社会很像。健康的社会,一定是多样性和包容度很高,各种人,各种职业都和谐共存,互相支撑。一个健康的肠道菌群,也是如此。自从肠道菌群对免疫功能的重要性被发现后,很多患者都问我:菠萝,我是不是应该吃点益生菌呢?确实,最近益生菌的概念更火了,鼠李糖乳杆菌、双歧杆菌、乳酸菌、乳杆菌都是常见产品。很多癌症患者也在吃相关保健品,望能调节身体,增加治疗效果。一方面,补充益生菌确实可能降低某些抗癌药物的副作用,比如腹泻和口腔溃疡,这是有数据支持的。所以有需要的话,在医生指导下大家可以适当补充。但另一方面,现在没有数据证明补充益生菌能增强肿瘤治疗效果,无论是缩小肿瘤,还是延长生存期。所以,任何人斩钉截铁地告诉你:“吃这个益生菌肯定能提高抗癌效果!”,肯定都是忽悠。更重要的是,有数据显示,补充某些益生菌,反而可能降低肿瘤免疫治疗的效果!2021年,《科学》的一篇论文首先发现补充益生菌的患者,免疫治疗效果并没有更好,反而有更差的趋势。科学家感到很吃惊,又做了动物试验,结果发现给老鼠补充市面上常见益生菌,无论是双歧杆菌还是乳杆菌,免疫治疗疗效都显著更差,肿瘤长得更快。大家可以看下面这张经典的图。在以前,就连我都觉得吃点益生菌没啥,想吃就吃呗,反正没啥坏处。但自从看到上面这些数据后,我觉得得更加谨慎一点。背后原因并不是十分清楚,但大概率应该和菌群多样性有关。前面说了,对于身体免疫状态和肿瘤免疫治疗效果,更重要的是提高菌群多样性。要实现这个目的,单独补充任何一种益生菌,可能都意义有限,甚至可能起到反作用,让菌群变得更单一。如果把肠道比作一片土地,微生物就像土地上的植物。如果我们的目标是获得物种丰富的土地,那就不应该只大量播种特定的种子,哪怕它是所谓有益的植物。一个水稻田,丰富程度和稳定性,肯定远远不如热带雨林,甚至杂草林。持续补充某一种益生菌,就有点像在土地上持续播种同一种植物,并不一定能增加生态多样性。目前数据支持最多的有两种方法,一是高纤维饮食,二是粪菌移植。有研究专门让主要吃素的非洲人天天吃美国油炸食品,或者反过来,让垃圾食品爱好者改吃素食为主,结果仅仅两个礼拜,他们的肠道菌群组成就发生了极大改变,几乎完全颠倒,这说明饮食对菌群的影响是快速而有决定性的。前面那篇《科学》论文,不仅显示益生菌无效,更重要的是展示了膳食纤维有效!这项研究中,膳食纤维摄入多的患者,使用免疫治疗后效果更好,生存期更长。
我们经常说要多吃含膳食纤维多的食物,因为它有好处。一方面,膳食纤维能促进肠道蠕动、减缓血糖吸收速度等,这是直接影响。另一方面,这些纤维也是肠道内有益菌群的食物,能促进各种有益菌的生长,从而改善肠道微生态环境,增强免疫力。这文章中最颠覆的一点,是发现如果膳食纤维摄入多的患者同时补充了益生菌,好处居然就没了。最好的选择,看起来是多吃膳食纤维,但不补充益生菌。仔细想想,也有道理。摄入膳食纤维有点像给土地施肥,如果施肥后顺其自然,各种各样植物都会生长更好。但如果施肥的同时播种了某一个种子,最后长出来就都多是这种植物,反而单一。所以,根据膳食宝塔原理,蛋白质、脂肪、碳水、蔬菜、水果、肉类……什么都吃一点,尤其多吃点含纤维素多的食物,就更可能养出多样化的菌群和平衡强大的免疫系统。除了饮食来改善,还可以直接做粪菌移植。这个听起来有点诡异的方法,已经被临床初步验证了。
粪菌移植不仅能在老鼠身上模拟人的肠道菌群,还能在人之间移植。如果把免疫治疗效果好的病人菌群移植给效果不好的患者,能不能改善免疫治疗效果?2020年的时候,《科学》杂志连续发了两篇早期研究结果,显示这个思路可行!20多位对免疫治疗耐药的肿瘤患者吞下了数十颗特殊的药丸,里面不是别的,是来自对免疫治疗响应好患者的冷冻粪便,里面含有“优质菌群”。大家可能觉得有点恶心,但其实粪便胶囊没有特殊颜色,或特殊气味,和普通药物没啥区别。让人兴奋的是,在吃了特殊胶囊后,这些本来免疫治疗无效的患者,其中一部分还真的就对免疫治疗响应了!甚至有个别患者出现了临床完全响应,也就是肿瘤彻底消失。今年刚公布了世界首次此类试验的结果,一批晚期黑色素瘤患者在接受免疫疗法的同时,还接受了来自健康人群的粪菌移植。通常情况下,免疫疗法对这样患者有效率大概40%,但这次研究中65%的患者肿瘤都显著缩小,其中4人肿瘤完全消失。更大规模临床研究正在进行。看起来,整体移植优质的肠道菌群,比起单一补充某种益生菌,更有可能改善免疫状态,提高免疫治疗效果。谁能想到,下面这句骂人的话,未来可能会是一句“医嘱”。*本文旨在科普癌症治疗背后的科学,不是药物宣传资料,更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导,请前往正规医院就诊。
参考文献:
1. The Diversity of Gut Microbiome is Associated With Favorable Responses to Anti-Programmed Death 1 Immunotherapy in Chinese Patients With NSCLC. J Thorac Oncol. 2019 Apr 23.2. Negative association of antibiotics on clinical activity of immune checkpoint inhibitors in patients with advanced renal cell and non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2018 Jun1;29(6):1437-1444.3. Increased diversity with reduced "diversity evenness" of tumor infiltrating T-cells for the successful cancer immunotherapy. Sci Rep. 2018 Jan 18;8(1):1058.4. Immunotherapy: Gut bacteria modulate responses to PD-1 blockade. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Jan;15(1):6-7.5. Gut microbiome influences efficacy ofPD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science. 2018 Jan5;359(6371):91-97.6. Gut microbiome modulates response toanti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018 Jan 5;359(6371):97-103.7. The commensal microbiome is associated withanti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science. 2018 Jan 5;359(6371):104-108.8. Fecal microbiota transplantation plus anti-PD-1 immunotherapy in advanced melanoma: a phase I trial. Nat Med. 2023 Jul 6. doi: 10.1038/s41591-023-02453-x.Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. Science. 2021 Feb 5;371(6529):595-602.9. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science. 2021 Feb 5;371(6529):602-609._________
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