新冠疫苗成功背后的悲剧女科学家

mRNA(信使核苷酸)疫苗在百年不遇的病毒蹂躏下隆重登台，马上就要进入千家万户，不可一世的新冠不久可能黯淡退幕。但是这种疫苗是历史上第一次进入人群，经历艰难曲折的三十年研究。期间的困难和一丛丛荆棘丛生的旅途没有亲身体验不可能知道真正的滋味。一个又一个拓荒者为全世界人民的卫生事业献出自己一份青春和热情。最伟大的一位女性科学家在背后不断推动奋斗促进mRNA疫苗，或者说将来的其他治疗药物提供第一个可靠的基础。尽管前面还有一定的困难等待着科学家和药物开发先驱。

加州大学圣迭戈分校的索克(Salk)研究所和美国生物技术公司百科(Vical)的研究人员于1989年发表了研究成果，证明使用脂质体纳米颗粒进行药物递送的mRNA可以将mRNA转染到各种真核细胞中。 1990年，乔恩·沃尔夫（Wolff）等威斯康星大学的研究人员报道了将“裸”（未保护的）mRNA注入小鼠肌肉的积极结果。这些研究是体外转录mRNA可以传递遗传信息并且在活细胞组织内产生蛋白质的首个证据。

1993年，Martinon证明了脂质体包裹的RNA可以在体内刺激T细胞，乃RNA疫苗的先驱。1994年，周和Berglund报道了第一篇RNA可以用作疫苗文献，能够引起针对病原体的体液和细胞免疫应答。

匈牙利生物化学家卡塔琳.卡里科(Katalin Kariko)试图解决1990年代将mRNA引入人体细胞的一些主要技术障碍。卡里科与魏斯曼(Weissman)合作，2005年发表了一篇论文，通过使用修饰的核苷在人体细胞内获得mRNA而不破坏人体防御系统，解决了关键的技术障碍之一。2005年，哈佛大学干细胞生物学家德里克·罗西（Derrick Rossi）表示，他们的论文是“开创性的”，应该获得诺贝尔化学奖。2010年，罗西与罗伯特·兰格（Robert Langer）共同创立了专注于mRNA的生物技术莫德纳(Moderna)，后者看到了其在疫苗开发中的潜力。形成或重新聚焦了其他以mRNA为重点的生物技术，包括CureVac和BioNTech，后者给卡里科和魏斯曼的工作授权了专利，卡里科还是BioNTech的副总裁。

尽管有心人苦苦追求，到2020年为止这些mRNA生物技术公司在针对心血管疾病，代谢疾病和肾脏疾病的mRNA药物测试中效果不佳；选定的癌症靶标；和像Crigler–Najjar综合征这样的罕见疾病，大多数发现mRNA插入的副作用太严重。许多大型制药公司放弃了这项技术，只有少量生物技术公司则将重点重新放在利润较低的疫苗领域，因为疫苗的剂量较低，副作用也有所减少。

2020年12月之前，尚未批准任何可在人类中使用的mRNA药物或疫苗，但Pfizer / BioNTech昨天刚刚获得基于mRNA的COVID-19疫苗的紧急使用授权，该疫苗已由“经纱速度行动”(估计Moderna马上也可能宣布进入市场)。英国的MHRA成为历史上第一个批准mRNA疫苗的全球药品监管机构，并授予BioNTech / Pfizer的B“Verbeke_2019” 62b2 COVID-19“紧急授权”广泛使用的疫苗。MHRA首席执行官朱恩·雷恩（Raine）表示：“在批准它方面没有遇到任何困难”，并且“收益大于风险”。

同志们，尽管权威机构批准可以应用，美国人还有很多极端分子，他们反对使用疫苗，尤其是没有先例的mRNA疫苗。mRNA的疫苗的使用一直是在社交媒体上流传的大量错误信息的基础，称使用RNA会以某种方式改变人的DNA，或者强调该技术以前未知的安全记录，而无视来自试验的最新证据的积累。涉及成千上万的人。2020年11月，《华盛顿邮报》报道了美国卫生保健专业人员对新型mRNA疫苗的犹豫情况，并引用了以下调查：“有些人不想参加第一轮试验，因此他们可以拭目以待，看看是否有潜在的负面效果”。

一个伟大的科学家-卡塔琳.卡里科

在mRNA成为数十亿美元药物和疫苗的想法之前，它是科学的一潭死水。对于在关键的mRNA发现背后出生的匈牙利科学家来说，这曾经是她事业上的死胡同。

卡塔琳.卡里科在1990年代得到了一大堆的基金标书拒绝书。她的工作试图利用mRNA的力量抗击疾病，对于政府拨款，公司资金甚至她自己的同事的支持来说，都太不可思议，当时超前，无人问津。

在自然界中，人体依靠数百万种微小的蛋白质来维持自身的生命和健康，并利用mRNA来告诉细胞制造哪些蛋白质。如果您可以设计自己的mRNA，从理论上讲，您可以劫持该过程并创建您想要的任何蛋白质-可以抗感染的疫苗，可以逆转罕见疾病的酶或可以用来修复受损心脏组织的生长剂。

1990年，威斯康星大学的研究人员设法使其在mRNA小鼠中显示了免疫的作用，卡里科想走得更远，那就是有朝一日用到临床病人身上。

她知道，问题在于众所周知，合成RNA容易受到人体自然防御的影响，这意味着合成RNA可能会在到达其靶细胞之前被破坏。而且，更糟的是，由此产生的生物破坏可能激起免疫反应，可能使该疗法对某些患者构成健康风险。这是一个真正的障碍，现在仍然可能，但是卡里科坚信这是她可以解决的障碍。很少有人分享她的自信。

“我每天晚上都在工作：加班，加班，加班。”卡里科回忆说，指的是她为获得资金所做的努力。 “它回来总是不给，不给，不给。NOPE”

到1995年，在宾夕法尼亚大学任教六年后，卡里科被降职。此前尽管她一直担任全职教授，但是由于没有钱来支持她在mRNA方面的工作，她的老板不打算支持她了。因此，她不能成为终身教授，被打入科学学院的最低层。卡里科说：“通常情况下，人们只会说再见，然后离开，因为那太可怕了。”没有比这更倒霉的降职时机了，1995年可以说糟糕透了，卡里科刚刚遭受了癌症威胁，她的丈夫由于签证问题被困在匈牙利，她花了无数时间从事的研究就要离她而去。

卡里科说：“当时我想去其他地方，或做其他事情。” “我还认为也许我不够出色，不够聪明。我试图想象：一切都在这里，我只需要做更好的实验。”

时间可以消灭悲伤，随着时间的推移，她慢慢地掌握了技巧，而且也得到鼓舞人心的初步结果。经过十多年的反复试验，卡里科和宾州大学合作者(拥有医学学位和博士学位的免疫学家魏斯曼教授)，终于发现了一种针对mRNA致命弱点的补救方法。这两人的首次认识还是归功于周末在图书馆复印资料，一见如故。由于卡里科的想法让科学有钱人魏斯曼发现了价值，他们一拍即合从此开展了十几年的成功合作。

正如卡里科多次标书失败的理由一样，注射合成的mRNA会导致令人烦恼的免疫反应。身体感应到化学入侵者，并开始免疫战斗。卡里科和魏斯曼发现，解决方案在生物学上等同于更换轮胎。

mRNA的每条链均由四个称为核苷的分子构建单元组成。但是以改变的，合成的形式，其中的一个组成部分，例如汽车上未对准的车轮，通过发出免疫系统信号而抛弃了一切。因此，卡里科和魏斯曼只是简单地将其替换为一个稍作调整的之后，创建了一种杂交mRNA，在细胞中不会引起人体防御反应。

宾夕法尼亚大学诺伯特·帕迪说“这是一个关键发现，如果将修饰的核苷掺入mRNA中，则可以用一块石头杀死两只鸟。”他们在2005年开始发表的一系列科学论文大都无人问津，但为在技术落后的时候保持了这一信念的mRNA研究人员提供了线索。这是mRNA疫苗和药物的冲刺即将来临的一种希望和基石。

卡塔琳.卡里科的研究吸引了两位关键科学家的注意力:一位在美国，另一位在国外-他们后来将帮助找到Moderna和辉瑞公司的未来合作伙伴BioNTech。

德里克·罗西是多伦多人，是斯坦福大学现年39岁的干细胞生物学的博士后，他在2005年阅读第一篇论文。他不仅认为这是开创性的，而且他现在说卡里科和魏斯曼应获得诺贝尔化学奖。“如果有人问我有一天要投票给谁，我会把他们从人群里面挑出来的”。是他的想法吸引了郎格注意，后来就有Moderna 的成立。然后才有我们今天的疫苗，两个公司还不到十年左右的发展，终于推出了第一个mRNA疫苗，不过后面还有许多故事来不及讲，包括罗西最后退出了公司。

但愿，两个公司和mRNA研究以后的路程肯定更加辉煌。因为在危急情况下原来成熟的技术产品开发似乎更慢，效果更差(牛津疫苗，效率达70%左右)。当然由于是新生事物，mRNA疫苗有许多未知数亟待解答。